2025 年12月3日-6日，欧洲头痛大会（EHC 2025）在里斯本盛大启幕。作为头痛领域的年度重磅盛会，本届大会以“化挑战为解决方案”为主题，聚焦头痛医学关键议题，搭建起前沿探索、临床实践与思想碰撞的国际平台。本届大会上，中国学者的原创研究持续绽放光彩——武汉大学人民医院肖哲曼教授团队研究聚焦偏头痛病理机制与治疗靶点，从类淋巴系统功能、线粒体稳态，到受体信号通路，为偏头痛的发病机制与临床干预提供了新的科学依据与洞察。

审稿专家：肖哲曼教授

肖哲曼 教授

• 武汉大学人民医院神经内II科教授、一级主任医师、博士生导师，科主任
  

• 中国医师协会神经内科医师分会疼痛与感觉障碍学组 副组长

• 中华医学会心身医学分会心身眩晕协作学组 副组长
  

• 湖北省医学会罕见病分会 副主任委员
  

• 湖北省医学会神经病学分会委员兼头痛学组 组长
  

• 武汉市医学会神经病学分会委员兼头痛学组 组长
  

• 以第一/通讯作者在Neurology, JNNP, J neuroinflam，ACS nano等期刊发表SCI论文40余篇
  

• 主持国家中医局重大疑难疾病项目、 4项国家自然科学基金及省重点研发计划
  

• 《中华神经科杂志》通讯编委，JHP编委，国家自然科学基金评审专家

类淋巴系统在中枢神经系统的废物清除中起着关键作用，该过程由星形胶质细胞末端上的水通道蛋白-4（AQP4）介导。尽管类淋巴系统在多种神经系统疾病中发挥作用，但其在偏头痛中的参与机制尚不明确。本研究旨在探讨类淋巴系统功能障碍与偏头痛之间的关联，为偏头痛的防治提供潜在靶点。

采用硝酸甘油诱导的C57/BL6偏头痛小鼠模型，通过检测脑脊液（CSF）示踪剂的类淋巴流入量、评估AQP4的表达水平及极化状态，并利用TGN-020（AQP4抑制剂）、TGN-073（AQP4激动剂）调控类淋巴功能，观察其对偏头痛病理过程的影响。

• 偏头痛小鼠模型中，CSF示踪剂的类淋巴流入减少， AQP4表达下降且极化状态受损，表明其类淋巴功能发生障碍。

• 使用TGN-020抑制AQP4、降低AQP4血管极性，进而抑制类淋巴系统功能后，小鼠的偏头痛相关病理及行为学改变加重。TGN-073增加AQP4表达恢复类淋巴系统，小鼠的偏头痛相关病理及行为学改变减轻。

类淋巴功能障碍可能会加重偏头痛病理进程，AQP4有望成为偏头痛治疗的潜在靶点。

本研究旨在探讨线粒体靶向抗氧化肽SS-31是否可以通过激活Sirt3/Pgc-1α正反馈环路恢复线粒体功能，从而缓解偏头痛。

采用小鼠模型评估SS-31对炎性汤（IS）诱导的头痛反应、线粒体功能及稳态的影响。实验内容包括：建立头痛模型、进行药物干预（SS-31、Sirt3抑制剂3-TYP、Pgc-1α抑制剂SR-18292）以及行为学评估（搔头次数、机械痛阈及热痛反应）。将小鼠分组以研究联合治疗的机制。同时，使用H₂O₂处理PC12细胞，并通过蛋白质印迹法与免疫荧光分析分子变化。数据采用单因素方差分析进行统计。

• 偏头痛小鼠线粒体稳态失衡，表现为线粒体生物发生减少、线粒体分裂增加和线粒体自噬受损，偏头痛组小鼠线粒体碎片化加重。此外， IS输注导致小鼠TNC部位线粒体超微结构被破坏（线粒体肿胀、线粒体嵴减少），线粒体功能下降（ATP和MMP下降，ROS和MDA增加）。

• SS-31治疗后，偏头痛小鼠的偏头痛样行为学显著减少，痛觉过敏减轻，c-fos和CGRP表达量下降，表明SS-31可有效治疗IS诱导的偏头痛。在偏头痛小鼠模型和H2O2诱导的PC12氧化应激细胞模型中，经SS-31治疗后，线粒体稳态失衡和线粒体功能受损均可被部分改善。

• 抑制Sirt3或Pgc-1α至少可部分阻断SS-31对偏头痛的治疗作用。Sirt3或Pgc-1α的特异性抑制剂可部分阻断SS-31对线粒体稳态和线粒体功能的治疗作用。在PC12细胞中过表达Sirt3或Pgc-1α可部分改善H2O2诱导的线粒体功能下降。Sirt3和Pgc-1α之间可形成正反馈。

• Sirt3主要在线粒体和细胞核中表达，Pgc-1α主要在细胞核中表达，未观察到二者之间存在明显共定位，未检测到二者之间有蛋白相互作用。两者之间正反馈形成的具体机制需要更多的研究进行探索。

SS-31能够缓解IS诱导的疼痛反应与线粒体功能障碍，该作用可被抑制Sirt3与Pgc-1α部分阻断。SS-31有望成为头痛治疗药物，Sirt3/Pgc-1α环路可作为其干预的重要靶点。

本研究旨在通过大鼠模型探究内源性与外源性垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）在偏头痛发作中的作用机制。

通过腹腔内反复注射硝酸甘油（NTG）建立慢性偏头痛大鼠模型。采用Von Frey 纤维丝和热板法测定机械痛阈和热痛阈；采用蛋白质免疫印迹法或免疫荧光染色法检测c-Fos、降钙素基因相关肽（CGRP）、PACAP、PAC1、蛋白激酶A（PKA）、及被磷酸化的细胞外信号调节激酶（ERK）的表达水平；采用荧光显微镜和激光扫描共聚焦显微镜观察PAC1受体的内化情况。

• 反复给予NTG或PACAP后，c-Fos与CGRP表达均显著增加. PACAP刺激PC12细胞可诱导PAC1R从TG神经元细胞膜上内吞入胞质，在TNC神经元中定位于突触后膜。细胞膜表面的PAC1R可通过网格蛋白介导的途径内吞入胞质，从而促进下游的ERK磷酸化。

• 网格蛋白抑制剂Pitstop2可部分恢复慢性偏头痛组大鼠的机械痛阈降低和热撤退潜伏期缩短，改善痛觉敏化。但PACAP受体拮抗剂PACAP6-38无此作用。

• 网格蛋白抑制剂Pitstop2通过抑制PAC1R内吞和下游的PKA、ERK通路进而阻止三叉神经血管系统的激活，但PACAP受体拮抗剂PACAP6-38无此作用。

抑制PAC1受体内化能够通过阻断ERK信号通路激活，有效改善慢性偏头痛大鼠的痛觉异常；调控受体内化可能为探索三叉神经血管系统中PACAP信号激活的特异性机制提高新视角。

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参考文献：

1.Zheman Xiao. Glymphatic dysfunction in migraine mice model.EHC 2025.P120

2.Zheman Xiao. SS-31 alleviated nociceptive responses and restored mitochondrial function in a headache mouse model via Sirt3/Pgc-1α positive feedback loop. EHC 2025.P121

3.Zheman Xiao. Inhibiting PAC1 receptor internalization and endosomal ERK pathway activation may ameliorate hyperalgesia in a chronic migraine rat model. EHC 2025.P122