AD的核心生物学标志物为Aβ和tau蛋白的病理改变。AD 的典型时间演变顺序是：Aβ⁃PET 异常先于 tau⁃PET 异常，随后出现神经变性和临床症状。2024年AA诊断标准将tau 病理标志物拆分两类：可溶性tau磷酸化片段的流体生物标志物（T₁）和代表tau聚集体的tau PET影像及流体生物标志物（T₂）两类，确诊AD需满足A+T₁+。

• 定量优势：可通过标准摄取值比值(standard uptake ratio)或Centiloid量表进行定量评估，其在Aβ摄取的评估上客观性更高。

• 病理一致：与尸检Aβ病理结果具有极高相关性（敏感度96%，特异度100%）。

• 鉴别诊断：在AD源性和非AD源性痴呆的鉴别诊断中，Aβ-PET相较于FDG-PET具有更高的敏感度（89%和73%）。纵向Aβ-PET研究结果显示，Aβ沉积的病理进展过程自前颞区开始 → 额叶和内侧顶叶区皮质区 → 感觉运动区和皮质下结构。但值得注意的是，这一病理进展过程与临床症状的严重程度并不平行，因此难以利用Aβ沉积情况来有效预测疾病进展。

• 早期风险信号：认知未受损的老年人也存在Aβ阳性病理，在临床随访中可能更容易发展为认知障碍，其临床意义和相关的鉴别诊断仍需进一步研究。
  

tau-PET能显示大脑中tau神经纤维缠结（NFT）沉积的分布和程度。目前，7-[6-(¹⁸F-氟)3-吡啶-3-基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚（¹⁸F-T807）已获美国食品药品监督管理局批准用于临床。tau-PET显像剂对AD患者脑内tau NFT具有较高的亲和力， 而对其他非AD神经退行性疾病的tau NFT则表现出较低的敏感度，在鉴别诊断方面可达89.9%的敏感度和90.6%的特异度。

tau-PET与AD进展呈线性相关：通过tau-PET，研究者可观察到典型AD患者tau蛋白沉积顺序与Braak分期一致， 并与患者认知功能受损及临床症状的严重程度密切相关。因此，2024年AA指南基于tau病理特征将AD生物学分期划分4期，有助于针对不同阶段患者制订相应治疗方案。根据tau-PET结果，AD患者大脑中tau蛋白有4种沉积模式：边缘叶优势型（沉积于颞叶，影响记忆），顶叶优势-内侧颞叶保留型（沉积于大脑皮质其余部分，影响执行功能），后枕颞叶优势型（沉积于视觉皮质，影响视觉）和左侧偏侧优势的颞顶叶型（沉积于左半球，影响语言），不同类型的沉积模式具有不同临床特征和进展速度。

炎症/免疫反应物能够精确区分小胶质细胞和星形胶质细胞的激活状态，这两类细胞在AD发病机制中发挥着重要作用

• 在小胶质细胞活化过程中，线粒体膜蛋白18 000转运蛋白（TSPO）表达上调。显影剂¹¹C-PK11195与TSPO结合，能精准反映神经炎症在脑内的分布，如AD患者内嗅皮质（entorhinal cortex）、颞叶、顶叶以及扣带回区域的PK-PET信号增强。其纵向研究结果显示，小胶质细胞的活化逐步增加，与Aβ沉积呈正相关，且与FDG-PET代谢水平呈负相关，其基线水平可预测AD进展。然而尚缺乏大型跨疾病、多中心研究以及系统的纵向研究，限制了其临床应用。新的神经炎症PET标志物，如P2X7受体和集落刺激因子1受体的显像剂正在开发中，旨在提高信噪比和结合亲和力，神经炎症的成像提供更有力的工具。

  
  

• 对于星形胶质细胞活化的检测，¹¹C-DED显像剂可反映星形胶质细胞内单胺氧化酶-B的密度变化情况，在AD患者中，该酶的密度升高。另外，示踪剂¹¹C-BU99008通过与星形胶质细胞线粒体膜上的I-咪唑啉特异性结合，能反映星形胶质细胞活化程度，且与Aβ负荷呈动态关联。具体研究结果表明，在AD早期，低Aβ负荷区域中星形胶质细胞活化，当疾病晚期Aβ负荷高伴脑萎缩区域中星形胶质细胞活化程度降低，提示星形胶质耗竭现象也可以反映AD病程。

  
  

综上所述，该类神经炎症影像学标志物的研究具有较大潜力和广阔前景，仍需开发特异性更高的显像剂，以确保在临床应用中的可靠性和有效性。

α⁃syn病理改变主要存在于帕金森病、多系统萎缩和路易体痴呆（DLB）中，这些疾病被统称为神经元突触核蛋白病（NSD）

• 超过一半的 DLB 患者同时显示出AD的病理特征，ApoE4会加剧α⁃syn的播种活性和神经毒性，α⁃syn的聚集可能通过与Aβ相互作用，促进Aβ的聚集，从而加速AD的病理进展。因此，α⁃syn可作为独立于Aβ和tau病理之外，与认知下降相关的生物标志物。

  
  

• ¹⁸F⁃F0502B作为新型α⁃syn特异性PET示踪剂，对α⁃syn原纤维具有较高亲和力和选择性，而对Aβ或tau病理亲和力较低，具有潜力用于NSD的早期诊断。

  
  

多巴胺转运体单光子发射计算机体层摄影（DAT SPECT）能够有效地检测多巴胺转运体的功能状态，DAT SPECT鉴别DLB和AD的敏感度为78%，特异度为91%，有助于提高早期诊断的准确性。DAT的摄取量还能反映认知能力下降，与MMSE评分呈负相关，表明DAT SPECT还可以作为评估认知功能的有用工具。

随着对AD病理机制的深入探究，越来越多学者开始关注脑血流灌注（cerebral blood perfusion）的动态变化与AD早期病理改变之间的关联。血管源性损伤被广泛认为是一种可能引发和（或）导致神经元退化的驱动因素，导致AD等相关神经退行性疾病的发生。有研究指出，内侧颞叶和内嗅皮质区域脑血流量变化可能作AD病理生理改变的初期表现，发生在AB和tau蛋白病理出现之前。因此，针对脑血流量在AD进程中特异性改变的研究，可能为AD的早期诊断提供新的影像学标志物和诊断策略

MRI中白质高信号（WMH）通常被视为微血管缺血性损伤的重要影像学标志物。然而，WMH也可能由远端轴突病变、自身免疫性脱髓鞘和血脑屏障损伤等多种复杂因素引起。MCI和AD患者的WMH负荷相较于正常对照组显著增加，并且在AD病情进展阶段伴随更严重的认知功能下降。此外，WMH还与tau蛋白病理负荷及脑血管壁内Aβ聚集也有密切关系。在病理机制方面，血管壁上Aβ的持续积累可能导致血管脆性增加，从而引起血液渗漏，MRI表现为脑表面铁沉积或脑微出血（microbleed）。既往认为Aβ聚集引发的慢性缺血状态可造成WMH表现，缺血状态又进一步加剧Aβ沉积形成恶性循环。近期研究结果表明二者纵向改变并无关联，因此其具体机制还待进一步探究。

动脉自旋标记（ASL）通过磁性标记血液实现局部脑血流量的定量测量，无需注射造影剂。由于脑血流量与脑代谢密切相关，直接对比ASL-MRI与¹⁸F-FDG-PET的相关研究发现两者对于AD诊断准确性及可识别区域高度重合，意味着ASL-MRI具有替代后者的潜力，从而克服FDG-PET存在的设备要求高、辐射暴露风险和费用昂贵等诸多问题。已有研究结果表明，MCI及AD患者的后扣带回和舌回灌注显著低于海马区，且MCI与AD之间无显著差异，提示ASL在早期诊断中的潜在影像学标志物价值。

灌注SPECT可检测脑灌注的早期改变，并与AD核心生物标志物关联：双侧顶叶及颞叶灌注减少与Aβ42下降相关，内侧颞叶灌注下降与p-tau升高相关。研究结果表明脑脊液炎性指标基质金属蛋白酶-10（MMP-10）水平可能反映AD进展风险。灌注SPECT检测发现脑脊液中MMP-10水平增加与内侧颞叶区域灌注下降有关，证明灌注SPECT与炎性标志物可能在AD评估中互相提供补充信息，但其具体机制和因果关系还有待进一步验证。

随着机器学习和人工智能技术的发展，其在AD影像学中的应用，极大推动了AD早期诊断与研究进程。人工智能能够对MRI、PET等影像数据进行深度分析，精准捕捉细微特征，在区分AD患者和健康对照者展现出良好性能，为早期诊断提供有力支持。人工智能融合 MRI、PET等影像数据，整合结构与功能信息，能够提高诊断的准确性。同时人工智能分析患者不同时间点的影像，能推断疾病发展趋势，为其制订个性化治疗提供参考以降低成本与患者经济负担。尽管人工智能成果显著，但数据质量参差不齐会影响模型性能。未来，需要提升数据质量，构建高质量数据集，开发能解释决策依据的模型，促进人工智能与医生更好地协作，推动AD诊断和治疗发展。

在2024年AA指南Aβ病理、tau蛋白病理、神经变性、炎性反应、突触核蛋白、脑血管损伤（Aβ proteinopathy，tau  proteinopathy，neurodegeneration，inflammation，α⁃synuclein  and vascular brain injury，AT₁T₂NISV）的生物学标志物框架中，虽然其中一些标志物仍需更深入、更细致的研究，但其中部分标志物组成的多模态图谱已可进行相关研究以推动精准医疗实践。基于多模态影像学标志物和其他信息(人口统计学、病史、神经心理评估等)开发的诊断模型层出不穷，为 AD的早期筛查和诊断提供许多可能性，并为深入理解AD的复杂性提供有力证据。目前的诊断模型大多针对AD单一疾病，但在老年人中，共病现象更为常见。因此，仅区分AD患者和正常人群的诊断模型显得不够充分。 为此，未来需要开发利用多种生物学标志物来实现共病情况的鉴别诊断。