HR+/HER2-晚期乳腺癌常见的分子标志物检测包括PIK3CA、AKT1、PTEN、BRCA1/2和ESR1等，这里以PIK3CA和ESR1为例。

PIK3CA基因突变发生于35%～40%的HR+/HER2-乳腺癌，可导致PI3K-AKT-mTOR（PAM）通路信号异常激活，促进肿瘤细胞的生长、增殖和抗凋亡，使肿瘤细胞更具侵袭性和转移性，并且可导致乳腺癌内分泌治疗、化疗和靶向治疗耐药^[2]。准确检测PIK3CA基因状态对于预测预后及制定个体化治疗方案具有重要意义。2025版《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗（CSCO BC）指南》^[2]新增“PIK3CA基因突变检测”章节，结合《中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）》^[3]相关内容，对检测人群、检测方式和检测手段进行了推荐：建议对HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者一线治疗前常规进行PIK3CA基因检测；建议选择NGS或PCR方式进行检测，具体可结合临床实际情况选择。

ESR1突变是HR+/HER2-乳腺癌患者在内分泌治疗后最常见的获得性耐药机制之一。关键机制在于，ESR1基因的特定位点（如Y537S、D538G等^[4]）发生突变，导致雌激素受体在缺乏配体的情况下，仍然能够持续激活下游信号通路，形成组成性转录活性，从而促进肿瘤细胞增殖和迁移，同时削弱对传统内分泌治疗药物的敏感性。权威指南如NCCN指南^[5]等推荐对内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者常规开展ESR1突变检测，并在后续疾病进展中考虑重复检测，以捕捉突变的演变过程。在样本与方法选择方面，指南^[7]优先推荐使用液体活检技术检测血浆中的循环肿瘤DNA（ctDNA）。检测技术上，二代测序（NGS）或高灵敏度聚合酶链式反应（PCR）均为可靠手段。

近年来，HR+/HER2-晚期乳腺癌诊疗策略发生了显著变化，尤其在内分泌耐药人群治疗方面，ADC取得了突破性进展，并逐步实现了以HER2低表达和超低表达为核心的治疗分型突破。其中，HER2、TROP2均是ADC研发的热门靶点。

HER2靶点 ADC方面，目前德曲妥珠单抗（T-DXd）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。这一获批主要基于DESTINY-Breast04（DB04）研究的积极结果^[6]。研究共纳入557例患者，在随机分配至T-DXd组的373例患者和分配至医生选择治疗（TPC）组的184例患者中，分别有331例（88.7%）和163例（88.6%）为HR阳性。两组患者晚期阶段均接受过中位3线治疗方案。研究结果显示，在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者中，T-DXd对比TPC，中位无进展生存期（mPFS）分别为10.1个月 vs 5.4个月（HR=0.51，95%CI，0.40-0.64，P<0.001），中位总生存期（mOS）分别为23.9个月 vs 17.5个月（HR=0.64，95%CI，0.48-0.86，P=0.003）。安全性方面，T-DXd治疗组≥3级不良事件（AEs）发生率为52.6%，TPC组为67.4%。接受T-DXd治疗的患者中有12.1%发生了药物治疗相关间质性肺病或肺炎（ILD/p）。所有患者人群中，5级AEs发生率为0.8%。值得注意的是，在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，DB04研究的探索性生物标志物分析结果亮相（摘要号：1020）^[7]。结果表明，无论PIK3CA突变、ESR1突变、内在亚型（Luminal A、Luminal B、HER2富集）或CDK4/6抑制剂耐药标志物如何，T-DXd相比TPC均可带来一致的临床获益。

TROP2靶点ADC方面，目前戈沙妥珠单抗（SG）已获得NMPA批准用于不可切除局部晚期或转移性的HR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者。EVER-132-002研究^[8]共纳入331例受试者（SG组166例，TPC组165例），中位年龄分别为53岁和51岁。患者转移阶段接受过的中位化疗线数为2线；49%的受试者在转移阶段接受过CDK4/6抑制剂治疗。结果显示，SG与TPC组经盲法独立中心审查（BICR）评估的mPFS分别为5.5个月 vs 4.1个月（HR=0.622，95%CI，0.457-0.846）；研究者评估的mPFS分别为5.7个月 vs 4.1个月（HR=0.550，95%CI，0.411-0.736），mOS分别为20.5个月 vs 15.1个月（HR=0.583，95%CI，0.401-0.847）。安全性方面，SG组和化疗组分别有82%和70%患者发生≥3级治疗期间不良事件（TEAEs），SG组与化疗组相比最常见的≥3级TEAEs是中性粒细胞减少症（69% vs 62%）、白细胞减少症（42% vs 37%）和贫血（18% vs 6%）。SG组和化疗组分别有68%和40%患者因TEAEs剂量中断，3%和4%患者因TEAEs治疗中断，25%和32%患者因TEAEs剂量减少，23%和20%患者因严重TEAEs剂量减少，各有1例患者因TEAEs死亡。

除SG外，TROP2靶点ADC德达博妥单抗（Dato-DXd）也已获得NMPA批准用于不可切除或转移性的HR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者。TROPIN-Breast01（TB01）研究^[9]研究共纳入732例患者，365人被分配到Dato-DXd组，367人被分配到研究者选择的化疗（ICC）组。大多数（82.5%）患者接受过CDK4/6抑制剂治疗。研究结果显示，Dato-DXd与ICC相比，经BICR评估的mPFS分别为6.9个月 vs 4.9个月（HR=0.63，95%CI，0.52-0.76，P＜0.0001），各亚组与全人群获益一致。安全性方面，Dato-DXd组与ICC组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率分别为20.8% vs 44.7%。其中，Dato-DXd组最常见的≥3级TRAEs为口腔炎（6.4%）。此外，Dato-DXd组与化疗组因AEs所致的药物减量比例为20.8% vs 30.2%、剂量中断比例为11.9% vs 24.5%。

参考文献：

[1] National Cancer Institute, Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer stat facts: female breast cancer subtypes[EB/OL]. (2024-10-22)[2025-6-22]. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html.

[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025[M]. 人民卫生出版社.

[3] 中华医学会病理学分会,中国临床肿瘤学会病理专家委员会,国家病理质控中心. 中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）[J]. 中华病理学杂志,2025,54(02)：120-125.

[4] Brett JO, Spring LM, Bardia A, Wander SA. ESR1 mutation as an emerging clinical biomarker in metastatic hormone receptor-positive breast cancer. Breast Cancer Res. 2021;23(1):85. Published 2021 Aug 15.

[5] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines).Breast Cancer.2025.v4.

[6] Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[7] Modi S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low, hormone receptor-positive (HR+) unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04. 2023 ASCO.1020.

[8] Xu B, et al. Sacituzumab govitecan in HR+HER2- metastatic breast cancer: the randomized phase 3 EVER-132-002 trial. Nat Med. 2024 Dec;30(12):3709-3716.

[9] Bardia A, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. 2025 Jan 20;43(3):285-296.