抗雌激素治疗是早期和晚期HR+乳腺癌治疗的基础。内源性雌激素在绝经前女性中，主要由卵巢分泌，而在绝经后或进行了卵巢功能抑制的绝经前女性中，雌激素主要由外周脂肪等组织中的雄激素通过芳香化酶的作用转化而来。表达雌激素受体（ER）的乳腺癌细胞依赖雌激素的调控增殖和存活（图1）。有效的抗雌激素疗法主要通过减少体内循环的雌激素水平或直接靶向ER，来阻止ER信号传导，从而减缓乳腺癌的发展。

图1 晚期HR+治疗中可用的信号传导通路。

a.雌激素与野生型ER结合后，ER二聚化并转移到细胞核内，调控基因转录。ESR1基因突变后可以让ER在没有雌激素的情况下持续激活。新型药物旨在对野生型和/或突变型的ER进行抑制和/或降解。b.抗体-药物偶联物（ADC）可针对细胞表面蛋白信号通路进行靶向治疗。细胞基质中存在RAS-MAPK和PI3K-AKT信号通路，针对后者已有PI3K、AKT和mTOR抑制剂应用于临床。c.在细胞周期调控方面，CDK4/6、CDK2都起到了重要作用，新一代CDK2/4及CDK2/4/6抑制剂正在研发中。

目前，已经获批并广泛应用于临床的内分泌治疗（ET）药物主要有：选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬；芳香化酶抑制剂（AI）来曲唑、阿那曲唑和依西美坦；以及选择性雌激素受体降解剂（SERD）氟维司群。

然而，在HR+转移性乳腺癌（mBC）的治疗中，长期使用抗雌激素治疗不可避免地会发生耐药，可分为ER依赖性和非ER依赖性耐药。前者肿瘤仍然依赖于ER信号传导，如ESR1突变；后者则可能激活了其他信号通路，如PI3K-AKT通路，而绕过了ER的作用。mBC的一线治疗通常建议ET联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）²，了解其耐药的分子机制及基因调控的变化，将为mBC个性化方案的制定提供重要指导，以尽可能延长肿瘤控制时间，进而改善患者的晚期预后。

基于对ER依赖性耐药的理解（图1a），Elacestrant作为对ESR1突变有较好疗效的口服SERD已被应用于临床。此外，更多新一代口服SERD药物以及SERM药物已经进入后期临床研究。其中，Lasofoxifene是一种新型口服SERM，在ESR1突变模型中表现突出且不会增加子宫内膜增厚及子宫内膜癌的风险。除了经典的SERM与SERD，也有新型作用机制的药物研发。Vepdegestrant是一种口服双功能蛋白降解剂，与ER结合后，可介导与E3泛素连接酶复合物的相互作用，促进蛋白酶体对ER进行高效降阶。另外，Palazestrant不仅能够完全拮抗ER，阻断其信号传导，还可以降阶ER，既是完全ER拮抗剂（CERAN），同时也是SERD药物。

这些新型药物在早期HR+乳腺癌中的研究成果势必会影响晚期治疗格局。在新辅助和辅助治疗阶段使用更强的抗雌激素治疗进展后，晚期治疗格局的应对之策还需进一步探讨。

在明确了细胞周期蛋白D与CDK4/6形成复合体可激活DNA复制（图1c）之后，CDK4/6i应运而生，与传统抗雌激素治疗的联合应用展现出了强大的抗肿瘤效果。ET+CDK4/6i已被纳入晚期HR+乳腺癌首选的一线治疗策略。而对PI3K-AKT-PTEN-mTOR信号通路的理解（图1b），让ET联合依维莫司成为目前CDK4/6i耐药后的重要选择。此外，若患者伴有BRCA1/2基因突变，PARP抑制剂单药治疗也显示出了相较于化疗的优势。

新一代测序技术（NGS）的出现，使得依据基因组生物标志物为晚期乳腺癌患者量身定制治疗方案成为可能。这些技术可以分析肿瘤组织或血液样本。通过检测循环肿瘤DNA（ctDNA）中的突变，临床医生可以用无创的方式，连续监测在高度选择性药物治疗的压力下肿瘤的耐药性突变。

一系列转化研究利用NGS识别了新的药物靶点，推动了PI3K-AKT-PTEN信号通路上的三种新型抑制剂获得FDA批准进入临床应用，包括一种AKT抑制剂和两种PI3K抑制剂。通过明确晚期HR+乳腺癌患者PIK3CA、AKT1或PTEN的突变情况，可为其提供精准的靶向治疗，进一步延缓肿瘤进展时间。

除了PI3K-AKT-PTEN信号通路的新型药物研发，下一代CDK抑制剂也开展了临床研究。RGT-419B是一种CDK2/4抑制剂，目前在人体I期试验中显示出了良好的耐受性和抗肿瘤活性。CDK2抑制剂BLU-222、Tagtociclib，以及CDK4抑制剂PF-07220060在晚期乳腺癌中的疗效和安全性仍在探索阶段。

在HR+晚期的治疗中，ET联合CDK4/6i无疑是最重要的治疗策略之一，其协同抗肿瘤的作用已被MONARCH、MONALEESA和PALOMA系列的多个大型三期随机对照临床所验证，让阿贝西利、瑞波西利和哌柏西利顺利获批进入临床应用。在此背景下，众多新型抗雌激素治疗物开展了与经典CDK4/6i的联合应用研究。

自CDK4/6i在HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗中广泛应用以来，探讨其进展之后的治疗策略从未停止。除了以上提到的种种新型治疗选择，研究证实，在CDK4/6i经治之后再挑战也成为了一种选择。

此外，新型PARP1选择性抑制剂Saruparib也在其临床研究中取得了不错的结果，同样为伴有BRCA1、BRCA2、PALB2或RAD51C/D突变的晚期HR+患者提供了更多的选择。

经过对目前治疗格局的梳理及对后起之秀的展望，可见新型治疗方案如雨后春笋般涌现出来。然而，在这激烈的角逐背后，必然隐藏着对于未来治疗格局影响。可以明确的是，精准治疗是未来为患者制定个性化治疗方案的有力抓手。尤其是ctDNA技术的突破，让这一切变得更加简单可靠。通过无创监测，即可准确地、及时地判断抗雌激素治疗联合CDK4/6i治疗之后的基因突变情况（图2），从而选择适合的靶向药物，提高治疗效率。

图 2.抗雌激素治疗联合 CDK4/6i 方案的耐药机制

在精准治疗的基础之上，HR+/HER2-晚期乳腺癌进展之后的治疗格局看似明朗，但靶向治疗该联合哪些新型抗雌激素治疗药物？是选择单药治疗还是联合治疗？ADC的治疗时机到底如何选择？在什么情况下哪些治疗的线数可以提前？这些都给临床决策带了新的问题。