2025 指南共识

肢端肥大症治疗结局共识：最新更新

摘要：2023 年 9 月召开的第 15 届肢端肥大症共识会议，更新了肢端肥大症治疗结局的相关建议。自 2018 年药物治疗指南发布以来，新型药物制剂与治疗方案不断涌现。52 位肢端肥大症诊疗领域的专家回顾当前文献，评估了药物审批变化、临床实践标准及诊疗管理的进展。会议围绕现有治疗目标展开讨论，重点关注当前及新型生长抑素受体配体（Somatostatin Receptor Ligands, SRLs）、生长激素受体拮抗剂培维索孟（pegvisomant）以及多巴胺激动剂卡麦角林（cabergoline）在生化控制、临床控制、腺瘤体积及手术结局方面的作用。专家们还评估了影响药物选择的因素，以及各类药物的推荐使用方式。本文呈现的共识建议，阐明了如何在临床实践中优化基于循证医学的肢端肥大症诊疗流程。

肢端肥大症由生长激素（Growth Hormone, GH）与胰岛素样生长因子 1（Insulin-like Growth Factor 1, IGF1）水平过高引发，通常由垂体生长激素细胞腺瘤所致。其合并症包括肢端与软组织过度生长、骨关节并发症、呼吸功能异常、高血压，以及代谢异常（如胰岛素抵抗、糖尿病）、恶性肿瘤，还有心血管相关的发病与死亡风险。治疗的主要目标是抑制腺瘤生长，使 GH 和 IGF1 水平恢复正常，从而缓解疾病体征与症状、控制合并症影响，并最终降低过高的死亡风险。

总体而言，在转诊中心接受腺瘤切除手术（首选一线治疗方案）的患者中，约 50% 实现生化控制。需术后药物治疗的患者中，约半数达到 IGF1 水平控制。对于持续活动性疾病且腺瘤体积具有临床意义的患者，放射治疗是一种治疗选择。肢端肥大症的治疗过程复杂，需多学科专家团队开展综合治疗，以实现个体化诊疗。

自 2018 年药物治疗指南发布后，新型药物制剂与治疗方案不断发展，同时对最佳治疗目标及预后预测因素的认知也在逐步深化。因此，目前亟需更新并拓展肢端肥大症诊疗建议，以便根据患者个体特征，更好地预测治疗结局、选择最佳个体化治疗方案，从而实现疾病控制。

2023 年 9 月，肢端肥大症共识小组召开会议，更新 2018 年发布的肢端肥大症药物治疗共识指南。2018 年以来，新型药物制剂及治疗流程方案陆续出现。全球 52 位肢端肥大症诊疗领域的知名专家，回顾了 2018 年共识发布后有关药物使用、实践标准及临床建议变化的最新文献。专家的遴选依据是其在该领域经同行评审的发表成果所体现的专业认可度，同时考虑到不同地区医疗政策对药物使用的监管差异，以确保地域代表性。

更新后的共识建议采用推荐分级的评估、制定与评价（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE）系统进行分级，核心建议详见BOX 1 和BOX 2。2018 年与当前共识建议的差异，见表 1 和表 2。两次共识建议的更新差异，也反映了此前指南未全面涵盖的最新指南内容与信息。

表 1 2018 年与当前共识在治疗结局定义及预测方面的核心差异

表 2 2018 年与当前共识在药物治疗结局方面的核心差异

共识会议联合主席（S.M. 与 A.G.）为参会者分配了肢端肥大症治疗及结局相关的议题。文献检索通过 PubMed 数据库进行，检索时间范围为 2018 年 10 月至 2023 年 8 月，检索语种为英文。检索关键词包括 “肢端肥大症（acromegaly）”，以及各议题相关术语，如 “生化结局（biochemical outcomes）”“肿瘤体积（tumour volume）”“临床症状（clinical symptoms）”“生长抑素受体配体（somatostatin receptor ligand）”“多巴胺激动剂（dopamine agonist）”“生长激素受体拮抗剂（GH receptor antagonist）”“雌激素（oestrogen）”“选择性雌激素受体调节剂（selective oestrogen receptor modulator）”“药物治疗（medical therapy）”“死亡率（mortality）”“并发症（complications）”“手术结局（surgical outcomes）”“指南（guidelines）”。

各议题先由专人向全体参会者简要汇报，随后分组讨论，再向全体参会者汇报讨论结果。基于汇报内容、讨论情况及分组汇报结果，制定共识建议。所有参会者对每条建议进行口头投票，若存在意见分歧，通过全体投票协调，最终经所有作者认可后，确定纳入本文的最终表述。

会议中展示并讨论的研究均已在文中报告，并列入参考文献列表。证据强度分为极低质量（Very Low Quality, VLQ）、低质量（Low Quality, LQ）、中等质量（Moderate Quality, MQ）和高质量（High Quality, HQ）。共识建议分为酌情推荐（Discretionary Recommendation, DR）和强烈推荐（Strong Recommendation, SR）。

阐述背景证据的引言语句，若基于专家意见且仅由 1 项或少数几项非对照小样本研究支持，判定为极低质量（VLQ）；若由一系列非对照小样本研究支持，判定为低质量（LQ）；若由 1 项或少数几项非对照大样本研究或荟萃分析支持，判定为中等质量（MQ）；若由对照研究或一系列随访时间充足的非对照大样本研究支持，判定为高质量（HQ）。

共识表述及建议，若基于极低质量（VLQ）或低质量（LQ）证据，列为酌情推荐（DR）；若基于中等质量（MQ）或高质量（HQ）证据，列为强烈推荐（SR）。各工作小组在讨论分配议题后，初步提出共识表述，随后向全体参会者汇报，进一步讨论并最终确定共识内容。

BOX 1 当前关于治疗结局定义及预测的核心共识建议

生化方面

影像方面

临床方面

分子与组织病理学方面

BOX 2 当前关于药物治疗结局的核心共识建议

总体建议

生长抑素受体配体（SRL）

培维索孟（pegvisomant）

联合治疗

药物治疗流程

生长激素（GH）和 / 或胰岛素样生长因子 1（IGF1）水平过高会引发全身并发症，进而增加发病风险与死亡风险（高质量证据，HQ）。治疗目的包括抑制腺瘤生长与进展、实现疾病生化与临床控制、降低肢端及软组织过度生长风险、减少代谢、心肺、肌肉骨骼并发症及恶性肿瘤发生风险，以及降低死亡风险。

手术控制标准

由经验丰富的垂体外科医生实施经蝶窦手术，或当 GH 水平过高，单纯药物治疗无法控制且需缩小垂体肿瘤体积时，手术可能实现疾病治愈（高质量证据，HQ）。由于 “治愈”（定义为完全恢复至患病前状态）极少实现，因此药物治疗后的 “疾病控制” 或手术 / 放射治疗后的 “缓解” 是更理想的治疗目标。

生化标准

共识表述（BOX 1）：

目前尚无单一参数（含已发表的年龄与性别特异性阈值）可定义术后长期缓解（极低质量证据，VLQ）。GH 与 IGF1 检测可预测术后长期缓解或疾病复发概率（高质量证据，HQ）。术后早期检测随机 GH 或OGTT 后 GH 有助于判断预后，但接受过生长抑素受体配体（SRL）预处理的患者除外（中等质量证据，MQ）。然而，采用这些参数评估的缓解率受检测临界值、检测重复性、术后检测时间以及患者与腺瘤表型特征影响（低质量证据，LQ）。

总体而言，术后GH 检测（尤其是 OGTT 后 GH 检测）对预测疾病复发最为准确（低质量证据，LQ）。一项针对 94 例患者的研究显示，术后 1 天 GH 水平＞1.55ng/ml预测激素未缓解的灵敏度为 75%，特异度为 59%。另一项纳入 17 例患者的研究发现，术后 1 周OGTT 后 GH 水平＜0.5ng/ml 可高度预测手术缓解。对 81 例患者的术后 GH 检测显示，OGTT后 GH 谷值在术后 2-5 天趋于稳定。与之不同，IGF1 水平在术后 1-2 年内可能持续下降。对 250 例患者的研究显示，OGTT 后GH 受抑与 IGF1 正常化具有一致性；92% 的患者术后 GH 恢复正常，且 36 个月时IGF1 水平仍保持正常。在 97 例术后 IGF1 水平处于正常范围的患者中，多数患者术后 GH 抑制试验结果异常。对于术前接受 SRL 治疗的患者，需在术后 3-6 个月重复生化评估以确认缓解情况（BOX 2）。

术后可能残留腺瘤组织，极少数情况下即便术后达到生化控制仍可能复发（高质量证据，HQ）。因此，建议术后至少进行 5 年生化随访，并根据腺瘤在组织病理学、分子生物学及放射学特征上的异质性，采用个体化随访方案（中等质量证据，MQ）。术后 1 年内，每 3-6 个月检测 1 次 IGF1 以确认缓解情况；之后每 6-12 个月检测 1 次，监测是否复发。对于 IGF1 水平处于临界值的患者，OGTT 检查可能有帮助。

影像标准

共识表述（BOX 1）：

术后首次随访MRI 可作为后续评估的基线，之后仅在出现生化或临床疾病活动迹象，或更换治疗方式（如术前再次手术或放射治疗）时进行 MRI 检查。有时，MRI 可能无法显示微小病变，或误将术后瘢痕组织判定为腺瘤（低质量证据，LQ）。反复使用钆剂可能产生不良反应，且当生化指标得到控制时，腺瘤体积极少增大（低质量证据，LQ）。尽管 Met-PET 尚未广泛普及，但对于 MRI 无法识别残留组织但 GH 持续高分泌的患者，联合容积 MRI（Met-PET/MRI）使用时，Met-PET 有助于定位残留腺瘤（BOX 1）。

临床标准

共识表述（BOX 1）：

关于腺瘤切除术后症状、体征及合并症转归的研究数据有限且存在争议（低质量证据，LQ）。多数结局研究聚焦于生化指标，极少将临床改善作为终点。即便达到生化控制，仍有相当比例的患者存在持续性高血压、糖尿病、骨关节炎及睡眠呼吸暂停（高质量证据，HQ）。

几乎所有患者均报告关节疼痛，90% 的患者至少 2 个关节存在骨关节炎放射学征象。尽管生化控制后关节痛与僵硬症状会改善，但约 40%-70% 的患者仍存在髋、膝、踝、肩及手部疼痛（低质量证据，LQ）。目前，现有临床评分体系的验证尚不充分，需更多研究完善其在术后患者中的应用。

活动性肢端肥大症患者的糖尿病患病率为 15%-35%，GH 控制后糖尿病与糖耐量异常可显著改善。合并糖尿病的患者心血管疾病风险比无糖尿病患者高 50%，心血管死亡风险高 2 倍。但另一项研究显示，患者诊断时与术后中位随访 7.4 年时的糖尿病与高血压患病率无显著差异。

人工智能（AI）算法已识别出肢端肥大症特异性面部特征，可用于预测临床诊断。基于诊断时与术后 3 个月配对手部照片的 AI 模型，预测生化缓解的准确率达 80%。尽管这些算法前景良好，但仍需进一步研究才能应用于临床（极低质量证据，VLQ）。

药物治疗反应预测因素

在影像、分子及生化标志物预测药物治疗反应方面的研究取得了进展（BOX 1）。

影像预测因素

共识表述：

MRI 在肢端肥大症评估中至关重要，采用标准化影像评估方法对后续疗效比较具有重要意义（BOX 1）。

T1 加权与 T2 加权自旋回波 MRI 序列均有帮助（中等质量证据，MQ）。分析腺瘤大小、侵犯范围时，需获取冠状位与矢状位（± 轴位）图像；最低需采用 1.5T MRI，理想情况下应采用 3T MRI 进行鞍区钆增强扫描，层厚为 2-3mm（无间隔或最小间隔）。

MRI 报告需包含腺瘤各径线尺寸、鞍上侵犯情况、鞍旁侵犯程度（采用 Knosp 分级）、是否存在囊性区域，以及与颞叶灰质（或正常垂体）相比的 T2 加权像信号强度。

影像学在指导药物治疗决策中的作用仍在发展（中等质量证据，MQ）。已有研究提出激素对 SRL 治疗的反应与 MRI T2 加权像信号强度相关。致密颗粒型腺瘤（T2 加权像低信号）通常对 SRL 反应更佳，而稀疏颗粒型腺瘤（T2 加权像高信号或等信号）反应较差。与既往兰瑞肽或奥曲肽治疗观察结果不同，腺瘤 T2 加权像高信号与帕瑞肽治疗生化反应更佳相关。

基于机器学习的定量纹理分析可检测肉眼无法识别的 MRI 特异性特征，被认为可可靠预测 SRL 反应（低质量证据，LQ）。一项纳入 47 例患者（24 例反应良好，23 例抵抗）的研究显示，基于机器学习的 MRI 纹理分析预测 SRL 反应的准确率＞80%，优于传统定性与定量 T2 相对信号强度分析及免疫组化评估。类似地，影像组学特征可预测生长激素细胞腺瘤的颗粒密度模式，进而可能预测 SRL 反应。

采用靶向生长抑素受体（SSTR2-5）与多巴胺受体的放射性示踪剂进行功能成像，可分别预测对 SRL 与多巴胺激动剂治疗的反应（低质量证据，LQ）。但正常残余垂体组织的摄取会干扰结果解读（低质量证据，LQ）。

SRL 反应的分子标志物

共识表述：

SRL 反应的病理与分子预测因素显示出不同的预测价值与结果。肿瘤组织病理学颗粒模式与 SSTR 免疫组化表达已被证实可有效预测治疗反应（中等质量证据，MQ），而基因与分子检测作为结局评估指标的价值较低（低质量证据，LQ）。例如，一项纳入＞150 例患者的多中心研究显示，生长激素分泌型垂体腺瘤患者中，SSTR2 免疫组化表达低的患者 SRL 生化控制率低于 SSTR2 高表达患者。另一项研究显示，SSTR2 低表达患者发生 SRL 抵抗的比值比为 4.17。致密颗粒型腺瘤患者比稀疏颗粒型腺瘤患者更易达到生化控制。

成人中生殖细胞AIP 突变及其他特定综合征相关突变极为罕见（中等质量证据，MQ）。携带 AIP 生殖细胞突变的患者及 X 连锁巨人症患者，对 SRL 的肿瘤体积缩小反应通常较其他类型肢端肥大症差。此外，两项大型研究表明，有无GNAS 基因突变的患者生化控制率无显著差异。

已有研究测试了整合多种生物标志物的模型对 SRL 反应的预测价值。一项基于机器学习的模型，纳入 SSTR2、SSTR5、细胞角蛋白颗粒模式、性别、年龄及治疗前 GH 与 IGF1 水平，预测 SRL 反应的准确率达 86%。

影响药物反应的生化指标

共识表述：

GH 与 IGF1 检测方法存在技术问题，解读难度较大（中等质量证据，MQ）。基线 IGF1 水平低的患者，SRL生化反应通常优于基线 IGF1 水平高的患者（中等质量证据，MQ）。诊断时初始 IGF1 水平低的患者，其 IGF1 水平更易被抑制。IGF1 水平高的患者，对培维索孟与帕瑞肽的反应也更差（中等质量证据，MQ）。

GH 水平高的患者，SRL反应通常较差（中等质量证据，MQ）。OGTT 期间 GH 反常升高（较基线升高≥20%）的患者，SRL 治疗后 IGF1 下降程度略优于无反常升高的患者（极低质量证据，VLQ）。

一项研究探讨了皮下注射 100μg 奥曲肽后 2 小时 GH 下降（奥曲肽急性试验）对后续生化反应的预测价值，但由于奥曲肽急性试验反应者与无反应者的长期 SRL 治疗生化结局存在重叠，该试验的预测价值有限（低质量证据，LQ）。

药物治疗抵抗的定义

与其他患者相比，药物治疗抵抗的肢端肥大症患者更易出现腺瘤压迫症状、生化控制不佳、治疗负担重、合并症多及生活质量下降（高质量证据，HQ）（BOX 2）。

生化反应

共识表述：

腺瘤占位效应

共识表述：

对于大腺瘤患者，在以下情况下肿瘤体积缩小具有重要临床意义：腺瘤与视器相邻或接近；肿瘤引发头痛或视力改变；患者有妊娠计划；腺瘤存在治疗抵抗的组织病理学标志物（中等质量证据，MQ）。

有研究提出，腺瘤最大径增加 20% 和 / 或生长速度异常加快，可作为抵抗与疾病进展的标准（中等质量证据，MQ）。对于高风险部位（如靠近视交叉）的微小变化，也应视为具有临床意义（低质量证据，LQ）。随访期间的影像学检查与报告标准应与诊断时一致。

临床特征

共识表述：

未得到良好控制的肢端肥大症会因腺瘤生长、长期暴露于过高 GH 与 IGF1 水平，以及持续性合并症、症状、多次干预治疗和治疗相关不良反应，导致发病风险与死亡风险增加（高质量证据，HQ）。目前关于治疗反应不佳的肢端肥大症患者的合并症、治疗相关不良反应、患者报告结局及生活质量的研究数据仍不足（中等质量证据，MQ）。描述治疗相关不良反应时，需包括垂体功能减退风险、治疗负担，尤其是接受多种治疗的患者。

即便达到生化控制，心血管、代谢、呼吸及肌肉骨骼合并症的患病率与严重程度可能有所改善，但未必能恢复至患病前正常状态（中等质量证据，MQ）。目前缺乏专门针对控制不佳的肢端肥大症患者合并症特征的研究（低质量证据，LQ）。精神心理异常与身体功能受损、体象障碍、疾病感知负面、情绪障碍及治疗负担相关。生化控制后生活质量可能改善，但未必恢复正常（低质量证据，LQ）。总体而言，关于治疗抵抗的肢端肥大症患者报告结局的数据仍较匮乏，需制定针对该类患者的特定结局评估指标，以明确其临床负担、需求及治疗方案。

药物治疗（包括SRL 与多巴胺激动剂卡麦角林）通过与腺瘤上的生长抑素受体和多巴胺受体结合，抑制 GH 分泌（高质量证据，HQ）。生长激素受体拮抗剂培维索孟通过阻断外周 GH 作用，减少 IGF1 生成（高质量证据，HQ）。合成 SRL（兰瑞肽水凝胶、奥曲肽 LAR 或口服奥曲肽胶囊）主要对 SSTR2 有亲和力，而多配体 SRL 帕瑞肽对 5 种 SSTR 中的 4 种均有广泛亲和力（高质量证据，HQ）。SRL 通常是药物治疗的一线选择，多用于术后持续性活动性疾病的辅助治疗（高质量证据，HQ）。对于拒绝手术或存在手术禁忌证（如麻醉风险或心血管风险高）的特定患者，也可将SRL 作为初始治疗（低质量证据，LQ）。药物治疗目标是实现疾病生化、临床及肿瘤特征的全面控制（BOX 2）。

生长抑素受体配体（SRL）：治疗结局

共识表述

GH 与 IGF1 水平

一项纳入 18项奥曲肽 LAR 研究与 15 项兰瑞肽研究的综述显示，奥曲肽 LAR 的生化控制率为 17%-80%，兰瑞肽的生化控制率为 27%-78%。对于常规 SRL 治疗控制不佳的肢端肥大症患者，将兰瑞肽最大注射剂量增加至 180mg/28 天，或把 120mg 兰瑞肽的给药间隔缩短至 21 天，可使约 1/3 患者的IGF1 水平恢复正常，且无额外不良反应。采用高剂量（60mg/28 天）或高频率（30mg/21 天）奥曲肽 LAR 治疗，可降低或使常规剂量与给药间隔控制不佳的肢端肥大症患者 IGF1 水平恢复正常，且高剂量方案疗效优于高频率方案。

口服奥曲肽胶囊（剂量 40-80mg / 天）对既往注射用 SRL 治疗已实现生化控制的肢端肥大症患者有效（中等质量证据，MQ）。治疗 36 周后，58.2% 的患者 IGF1 水平维持在参考范围内，77.7% 的患者 GH 水平＜2.5ng/ml。口服奥曲肽胶囊疗效不劣于注射用 SRL，且患者报告的症状改善更显著。一项 II 期、开放标签、单臂探索性研究显示，将注射用 SRL 换用口服非肽类小分子 SSTR2 激动剂帕妥司汀（paltusotine）后，患者 GH 与 IGF1 水平无显著变化。

对于垂体手术失败或未经治疗的患者，帕瑞肽 LAR（剂量高达 60mg/28 天）的疗效优于奥曲肽 LAR（剂量高达 30mg/28 天），治疗 12 个月时生化控制率分别为 31.3% 与 19.2%。不同研究显示，对于兰瑞肽或奥曲肽 LAR 最大批准剂量治疗控制不佳的肢端肥大症患者，帕瑞肽 LAR 的生化控制率为 11.4%-20%。

腺瘤缩小效果

共识表述：

腺瘤体积测量结果常不一致，这与腺瘤形态、扫描细节、观察者间差异及测量方法相关（低质量证据，LQ），因此常规不进行体积测量。

诊断时腺瘤T2 加权像低信号可预测 SRL 治疗后腺瘤缩小。在这种情况下，术前与术后 SRL 治疗 1 个月内，50% 的患者会出现腺瘤缩小，且与生化控制存在一定相关性。一项研究显示，新诊断的大腺瘤合并视交叉压迫患者，术前使用兰瑞肽 120mg 治疗，可缩小腺瘤体积并改善视觉症状。治疗 1 个月时，61.9% 的患者腺瘤体积缩小＞25%，视觉视野改善，同时 GH 与 IGF1 水平下降。

有研究提示，帕瑞肽对腺瘤体积的缩小效果可能优于兰瑞肽与奥曲肽（低质量证据，LQ）。一项纳入 6 项研究的帕瑞肽疗效系统综述与荟萃分析显示，37.7% 的患者腺瘤体积显著缩小（较基线缩小 25%）。携带 AIP 突变或患有 X 连锁巨人症的患者，肿瘤体积缩小效果通常较其他类型肢端肥大症差。

对于 SRL 治疗实现激素控制的患者，腺瘤生长与进展罕见，不建议常规进行 MRI 监测，尤其是初始 MRI 显示反应良好的患者（低质量证据，LQ）。

临床反应

共识表述：

SRL 治疗常可改善患者头痛、关节痛、软组织肿胀、多汗症状及生活质量（低质量证据，LQ）。一项采用健康相关生活质量量表（RAND-36、肢端肥大症生活质量量表（AcroQoL）、体象自尊量表）的前瞻性研究显示，患者在治疗前 2.5 年内各项评分均有改善。

目前患者报告评估与报告方式差异较大（低质量证据，LQ）。一项关于患者报告结局指标的系统综述与荟萃分析显示，在使用的 14 种不同患者报告结局指标中，仅肢端肥大症生活质量量表（AcroQoL）此前在该领域经过验证。总体而言，患者报告结局指标的报告质量较差，34% 的研究显示患者报告结局与生化结局存在差异，多数表现为生化结局改善但患者报告结局无改善。

生化指标与症状之间的不一致已得到广泛认可，许多患者即便生化指标显示肢端肥大症控制良好，仍会报告持续症状（低质量证据，LQ）。一项针对接受稳定剂量 SRL 治疗患者的研究显示，80% 以上的患者存在关节疼痛、软组织肿胀及疲劳 / 乏力症状。这些症状持续存在，影响日常活动，甚至在生化控制良好的患者中也会出现。一项纳入生化控制良好的肢端肥大症患者（接受 SRL 治疗）的随机 III 期研究显示，约 2/3 的患者仍报告症状影响日常活动。

不良反应

共识表述：

生长抑素受体（SSTR）广泛表达，因此 SRL 治疗不良反应可能累及多个器官。汇总分析显示，90%-95% 的患者接受 SRL 治疗后会出现不良反应，但多数不良反应轻微且呈一过性。然而，部分患者可能需要降低剂量（极低质量证据，VLQ）。兰瑞肽与奥曲肽治疗的停药率约为 3%-10%。SRL 对胃肠道的影响表现为胰腺外分泌酶分泌改变及肠动力降低。

超过半数接受SRL 治疗的患者会出现胃肠道症状，包括可用洛哌丁胺缓解的腹泻（10%-55%）、腹胀（10%-35%）、恶心呕吐（8%-15%）、脂肪泻（＜10%）或全身不适和 / 或疼痛，这些症状通常在治疗 3-6 次注射后缓解。胆汁流动与胆囊动力降低可能导致 SRL 治疗患者出现胆总管结石或胆囊结石（低质量证据，LQ）。尽管这类事件发生率较高（高达 35%），但多数研究队列中患者无症状，极少需要胆囊切除术。

高血糖与糖尿病是肢端肥大症的常见并发症（高质量证据，HQ）。然而，SRL 可能对糖代谢产生不利影响（中等质量证据，MQ）。两项荟萃分析证实，奥曲肽与兰瑞肽对空腹血糖总体呈轻微负面影响。由于胰腺 β 细胞与肠内分泌细胞广泛表达 SSTR5，帕瑞肽会减少胰岛素与胰高血糖素样肽 1（GLP-1）分泌（中等质量证据，MQ）。超过 50% 接受帕瑞肽 LAR 治疗的患者会出现高血糖与糖尿病，既往存在糖耐量异常的患者风险更高。多数患者可通过二甲双胍、GLP-1 受体激动剂或二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂有效控制血糖（低质量证据，LQ）。

此外，20%-25%的患者会出现皮肤注射部位反应，表现为轻度局部红斑至伴淋巴滤泡的纤维瘢痕（低质量证据，LQ）。另外，SRL 可能与心动过缓及 QT 间期延长相关，可能导致室性早搏减少（低质量证据，LQ）。

培维索孟（pegvisomant）治疗结局

培维索孟是一种生长激素受体拮抗剂，通过阻断 GH 作用减少 IGF1 生成（高质量证据，HQ）。尽管培维索孟作用于外周，无法直接针对 GH 高分泌的腺瘤根源，但它的优势在于无论高分泌腺瘤具有何种特性，均能阻断 GH 作用（高质量证据，HQ）。

共识表述

IGF1 水平

临床试验中，超过 90% 接受培维索孟单药治疗的患者实现生化控制；但真实世界安全性监测研究显示，治疗 5年时疗效为 66%，治疗 10 年时＞70%。ACROSTUDY 队列纳入2221 例接受培维索孟单药或联合 SRL 治疗的患者，结果显示 IGF1 正常化率随时间推移逐渐提高，从治疗初始时的 11.4% 升至治疗 10 年时的 75.4%（每日培维索孟剂量≥30mg）。一项单中心研究纳入 45 例接受培维索孟治疗至少 5 年的患者，其中 41 例（91.1%）IGF1 水平恢复正常；随访 10 年时（22 例患者），91% 的患者仍维持完全控制。德国 ACROSTUDY 亚组分析显示，糖尿病患者 IGF1 正常化率低于非糖尿病患者（64% vs 75%）。固定剂量培维索孟治疗 4-6 周内可达到最大 IGF1 降幅，因此需在此时间间隔内调整剂量，直至 IGF1 水平恢复正常。

腺瘤体积

一项纳入2090 例接受培维索孟治疗且至少进行 2 次影像学检查患者的研究显示，当地 MRI 报告显示，多数患者（72.2%）腺瘤体积与既往检查相比无变化，16.8% 缩小，6.8% 增大，4.3%出现缩小与增大交替。90 例患者（4.3%）报告腺瘤体积变化相关不良事件，其中 21 例（1%）与治疗相关，8 例（0.4%）停用培维索孟。2021 年对ACROSTUDY 数据库（2004-2017 年）中2221 例患者的分析显示，当地 MRI 报告 7.1% 的患者腺瘤体积增大；但对 519 例患者中的 264 例进行中心阅片后发现，仅 54 例（3.0%）患者腺瘤体积增大。一项回顾性单中心研究对接受培维索孟治疗 10 年的患者进行分析，发现腺瘤最大径保持稳定。一项荟萃分析显示，接受培维索孟单药治疗的患者腺瘤生长率总体为 7.2%。这些结果证实，在采用中心阅片的大型观察性研究中，培维索孟治疗后腺瘤体积增大并不常见（约 3%），与未接受药物治疗的患者发生率相似（中等质量证据，MQ）。

临床特征

培维索孟治疗的临床结局改善程度存在差异，与疾病持续时间及合并症相关（中等质量证据，MQ）。ACROSTUDY 扩展研究采用肢端肥大症患者症状评估问卷（PASQ）评估症状变化，采用 AcroQoL 评估生活质量，结果显示接受培维索孟治疗的患者 PASQ 评分略有改善，但 IGF1 控制组与未控制组之间无显著差异（低质量证据，LQ）。ACROSTUDY 4 年纵向中期分析显示，糖尿病患者从基线到第 4 年的空腹血糖水平平均下降 20.2mg/dl，而糖化血红蛋白（HbA1c）水平无显著变化。ACROSTUDY 数据显示，与培维索孟治疗前相比，治疗后合并症患病率显著下降：高血压从 51.3% 降至 10.5%，糖尿病从32.2% 降至 23.8%，睡眠呼吸暂停从 20.8% 降至 2.3%，症状性骨关节炎从 21.3% 降至 7.6%。糖代谢相关数据与其他研究结果一致。

不良反应

ACROSTUDY 中，5567 例不良反应中有 613 例（16.5% 的患者）被认为与培维索孟治疗相关。最常见的不良反应为转氨酶升高（1.5%）、脂肪增生（1.2%）及IGF1 水平低于参考范围下限（1.1%）。

一项多中心回顾性研究显示，15% 的患者出现脂肪营养不良。一项荟萃分析显示，脂肪增生发生率为 1.6%。ACROSTUDY 中，3.5% 的患者报告注射部位相关不良反应；导致培维索孟停用的最常见注射部位相关不良反应为脂肪增生（1.2%）与注射部位反应（0.8%）（中等质量证据，MQ）。

一项荟萃分析发现，3% 的接受培维索孟治疗的患者出现转氨酶升高。ACROSTUDY 中，3.2% 的患者在培维索孟治疗期间任一时间点的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和 / 或天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平超过 3 倍 ULN。总体而言，10.1% 的患者报告肝胆相关不良反应，1.7% 的患者因此停用培维索孟。该研究中未报告肝功能衰竭病例。一项评估 SRL 联合培维索孟治疗的荟萃分析显示，14% 的患者出现转氨酶升高。

联合治疗

共识表述

当单药治疗无法实现治疗目标时，建议采用两种不同类别药物联合治疗。已有充分研究证实这些联合方案可用于特定患者，但不同国家的费用报销政策差异可能限制联合治疗的应用（极低质量证据，VLQ）。

SRL 联合培维索孟

对于单用SRL 部分反应的肢端肥大症患者，加用培维索孟可使多数患者 IGF1 水平恢复正常，同时改善症状与糖耐量（高质量证据，HQ）。一项纳入 52 例患者的短期前瞻性研究显示，55%-96% 的患者 IGF1 水平恢复至正常范围。类似地，一项长期前瞻性研究报告该联合方案的疗效为 91%。一项研究显示，接受 SRL 联合培维索孟治疗 10 年的患者中，约 90% 维持IGF1 水平正常，且无需显著增加剂量，表明该联合方案可长期维持最佳疾病控制。多数患者治疗 10 年后腺瘤体积无变化甚至缩小。该联合方案最常见的不良反应为注射部位反应与一过性肝酶升高，主要发生在联合治疗第一年（中等质量证据，MQ）。联合治疗对全身代谢与心血管合并症有益（中等质量证据，MQ）。SRL 可能增加糖代谢异常风险，而加用培维索孟可能抵消 SRL 的这一不良影响，从而使总体代谢效应呈中性，并可长期维持（低质量证据，LQ）。此外，SRL 联合培维索孟长期治疗可能改善血脂谱（极低质量证据，VLQ）。而且，对于 SRL 部分抵抗的患者，长期加用培维索孟可改善心脏结构与功能（低质量证据，LQ）。

总体而言，该联合方案可实现有效的生化控制，改善临床结局，降低腺瘤体积增大风险，提高治疗依从性，并降低总体药物成本。10 年临床经验支持这些结论（高质量证据，HQ）。

卡麦角林联合培维索孟

卡麦角林是一种长效多巴胺激动剂，口服给药，成本低于 SRL 与培维索孟（高质量证据，HQ）。观察性研究显示，对于轻度疾病（IGF1 水平＜2 倍 ULN）患者，卡麦角林单药治疗可使 IGF1 水平恢复正常（中等质量证据，MQ）。目前关于卡麦角林联合培维索孟治疗的研究数据仍较匮乏（极低质量证据，VLQ）。

一项回顾性研究纳入 14 例 SRL 抵抗且换用培维索孟（10-30mg / 天）治疗后仍未完全控制的肢端肥大症患者，加用卡麦角林（最终剂量 1.5±0.7mg / 周）后，4 例（28%）患者 IGF1 水平恢复正常。一项针对 24 例患者的前瞻性研究探讨了培维索孟联合卡麦角林的疗效，结果显示加用培维索孟后 13例患者实现疾病控制。

关于该联合方案对腺瘤体积的影响、长期临床结局及潜在不良反应的研究数据有限，结论尚不明确（极低质量证据，VLQ）。

帕瑞肽联合培维索孟

真实世界研究与一项临床试验显示，帕瑞肽联合培维索孟具有一定疗效（极低质量证据，VLQ）。一项前瞻性单中心研究纳入 61 例生化控制良好的肢端肥大症患者，采用培维索孟联合 SRL 的剂量节省方案治疗；12 个月后，46 例接受治疗的患者中有 31 例（67.4%）维持生化控制。后续扩展研究显示，48 周时患者仍维持疾病控制。

一项真实世界单中心研究显示，6 例经多种治疗无效的患者接受帕瑞肽联合培维索孟治疗后，IGF1 水平恢复正常。帕瑞肽剂量为每月 60mg，培维索孟平均剂量为 25mg / 天。

然而，一项研究显示，治疗 24 周时糖尿病患病率从基线的 33% 升至 69%，治疗 48 周时进一步升至77%；该数据包括单用帕瑞肽治疗与帕瑞肽联合培维索孟治疗的患者。另一项研究显示，与单用帕瑞肽治疗相比，帕瑞肽联合培维索孟治疗的患者高血糖发生率更低，糖化血红蛋白（HbA1c）水平下降。

共识表述

图 1 为垂体手术后仍未控制的肢端肥大症患者药物治疗流程建议。

图 1 垂体手术后仍未控制的肢端肥大症患者药物治疗流程更新建议

该流程建议展示了肢端肥大症的推荐治疗方案，核心是首先考虑切除生长激素（GH）分泌型腺瘤。术后根据患者与疾病特征，推荐一线、二线及三线药物治疗方案。生长抑素受体配体（SRL，注射或口服剂型）治疗后，可采用联合治疗、增加 SRL 单药剂量或给药频率，或换用培维索孟（pegvisomant）或帕瑞肽（pasireotide）单药治疗。特定患者可考虑将卡麦角林（cabergoline）或培维索孟单药治疗作为一线方案。若仍未实现疾病控制，可考虑帕瑞肽联合培维索孟治疗。经过上述药物治疗方案后，特定患者可考虑立体定向放射外科治疗、再次手术或化疗（如替莫唑胺（temozolomide））。IGF1：胰岛素样生长因子 1；OGTT：口服葡萄糖耐量试验；OOC：口服奥曲肽胶囊；SSTR2：生长抑素受体亚型 2；SSTR5：生长抑素受体亚型 5。

术前治疗方案

共识表述：

手术具有潜在治愈可能，但即便采用现代技术，缓解率仍有限（尤其是大腺瘤，尤其是伴海绵窦侵犯者），部分患者可能需要终身术后药物治疗（高质量证据，HQ）。有假说认为 SRL 在术后控制中的疗效也可能适用于术前治疗（低质量证据，LQ）。一项荟萃分析显示，仅纳入前瞻性随机对照试验时，术前药物治疗具有显著获益。针对生长激素分泌型大腺瘤切除术的前瞻性随机对照试验荟萃分析与综述显示，与无术前药物治疗相比，术前药物治疗可提高短期缓解率（低质量证据，LQ）。然而，既往发表的研究关于术前药物治疗对手术结局、IGF1 水平正常化的实现与维持的影响存在争议，部分研究显示缓解率改善，部分研究则无此结果（极低质量证据，VLQ）。一项纳入 110 例新诊断连续患者的回顾性研究显示，接受术前 SRL 治疗的患者长期缓解率高于未接受术前治疗的患者。

一线药物治疗

共识表述：

肢端肥大症一线药物治疗适用于存在手术禁忌证、拒绝手术，或预计手术无法治愈的患者。SRL 仍是实现生化控制与缩小腺瘤体积的主要治疗药物，但不同研究中其疗效差异较大。尽管SRL 治疗总体可改善疾病结局与生活质量，但患者常面临较大治疗负担（低质量证据，LQ）。新型口服与皮下储库型 SRL 制剂已研发上市，可避免注射给药的不适，可能提高患者生活质量与治疗依从性。这些药物显示出良好的疾病控制效果与安全性，疗效不劣于注射剂型（中等质量证据，MQ）。新型制剂的研发为个体化治疗提供了新可能，在新冠疫情等限制患者就医的紧急情况下，这类制剂的价值尤为显著（极低质量证据，VLQ）。

卡麦角林具有成本低、口服给药的优势（低质量证据，LQ）。但其一线治疗地位受限于疗效中等，仅建议用于术后 GH 和 / 或 IGF1 轻度升高的患者（极低质量证据，VLQ）。

需注意，长期大剂量使用卡麦角林可能增加心脏瓣膜病与冲动控制障碍的风险，需监测相关指标。

二线药物治疗

共识表述：

研究显示，增加SRL 剂量和 / 或给药频率，可使 18%-36% 的患者实现生化控制。培维索孟单药治疗经剂量优化后疗效良好，对于既往存在高血糖或糖尿病的患者，可作为二线治疗首选（BOX 2）。对于奥曲肽（octreotide）治疗控制不佳的肢端肥大症患者，帕瑞肽 LAR 可作为二线治疗首选，尤其适用于存在明显或进展性腺瘤、腺瘤为稀疏颗粒型、携带AIP 生殖细胞突变且高血糖风险低的患者（图 1）。SRL 联合培维索孟治疗的控制率达 80%-96%，可能减少培维索孟的用药剂量或给药频率（BOX 2）。

由于卡麦角林联合培维索孟治疗的长期疗效与安全性数据有限，仅当患者不耐受 SRL 导致 SRL 联合培维索孟方案不可行时，可考虑该联合方案（极低质量证据，VLQ）。

口服雌激素与选择性雌激素受体调节剂（selective oestrogen receptor modulators, SERMs）可降低 IGF1 水平。因此，对于因其他疾病需使用这类药物的女性患者，单独使用或联合 SRL / 卡麦角林，可改善生化控制（低质量证据，LQ）。

三线药物治疗

共识表述：

关于三线药物治疗及不同联合方案疗效的研究数据有限，且多为非前瞻性研究，解读难度较大（极低质量证据，VLQ）。PAPE 研究及真实世界队列研究显示，帕瑞肽联合培维索孟对治疗反应不佳的患者有一定疗效，但数据有限（低质量证据，LQ）。若单药治疗无法达到生化控制且无禁忌证，可考虑帕瑞肽联合培维索孟治疗。尽管卡麦角林联合帕瑞肽可能具有类似的协同作用，但目前尚无已发表的前瞻性研究证实该方案的疗效。

若药物治疗无法实现生化控制，应考虑立体定向放射外科治疗或手术干预（或再次手术）。替莫唑胺（temozolomide）及其他化疗药物仅适用于侵袭性或恶性病变患者，且需在神经肿瘤学团队指导下使用。

自 2018 年共识声明发布以来，我们对肢端肥大症的诊疗建议进行了更新与拓展。随着药物联合治疗的应用增加，以及新型口服制剂的良好疗效，患者现在拥有更多治疗选择，可根据个体需求与特征实现疾病控制。关于药物治疗反应预测因素与结局的认知不断深化，为个体化治疗提供了可能。然而，临床医生仍需更多研究支持，以制定更完善的指南，预测治疗反应并选择最佳个体化方案。整合分子、病理、影像、生化及临床信息的垂体腺瘤结局综合分类体系，将有助于这一目标的实现。该体系可基于综合表型评估治疗反应与结局，而非仅依赖生化指标，同时兼顾临床特征与合并症情况。

来源：CK医学PRO

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