自1968年首例造血干细胞移植（HSCT）成功以来，该领域取得重大进展，包括人类白细胞抗原（HLA）配型、移植物抗宿主病（GVHD）和感染的预防，改善了非恶性疾病（NMD）患者的预后。国际血液与骨髓移植研究中心（CIBMTR）对315名临床医生的一项调查预测，NMD患者的HSCT数量将持续增加。供体选择流程的优化与GVHD预防措施的改进促使替代供体的使用日益增多，尤其在造血干细胞库资源有限的少数族裔群体中，并展现出良好疗效。该领域已拓展至自身免疫性疾病患者，例如接受HSCT以及CAR-T细胞疗法等的狼疮患者，以及美国FDA批准的针对不同NMD的基因疗法。鉴于各类NMD独特的病理特征与复杂的临床表型，HSCT领域正朝着精准医疗方向迈进，致力于实现无GVHD等严重并发症的长期生存、确保完全供体植入、降低远期并发症风险，最终提升患者生活质量。本文概述了目前用于改善疗效的多种技术，以及向精准造血干细胞移植迈进的发展趋势。

针对NMD的HSCT所采用的处理方案通常包含多种化疗药物，联合或不联合血清疗法。尽管这些药物在实现供体细胞植入所需的免疫清除中起关键作用，但常会引发显著的短期和长期副作用。为降低其遗传毒性影响，采用更低剂量的全身照射，并首次对广泛使用的清髓性药物白消安进行治疗药物监测（TDM）。白消安的TDM现已成为标准诊疗流程，显著改善了HSCT预后。欧美多国研究团队已开展相关研究，旨在优化多种药物的给药剂量，包括抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、氟达拉滨（fludarabine）和美法仑（melphalan）。

在欧洲和美国，苏消安（Treosulfan）在接受HSCT治疗的NMD患者中展现出良好的疗效，通过降低移植相关死亡率（TRM）提高了生存率，且相关毒性较低。最后，基于抗体的预处理方案——靶向CD117（c-Kit，造血干细胞与祖细胞表达的蛋白）和CD45（存在于造血系统有核细胞的全白细胞标记物）的抗体——已在多种疾病中得到评估，包括重症联合免疫缺陷病（SCID）和范可尼贫血，并为NMD患者提供了一种理想的非遗传毒性治疗方案。

移植物处理技术已被用于改善HSCT预后。T细胞去除是一种通过从移植物中去除T细胞来降低急慢性GVHD发生率的技术。全T细胞去除虽可降低GVHD发生率，但因延迟免疫重建而导致感染和TRM升高。

新型T细胞清除技术（如TCRαβ/CD19清除及初始T细胞去除）显示，在血液恶性肿瘤患者中HSCT后可获得更高生存率及降低GVHD发生率。这些技术在NMD患者中也展现出良好疗效。

脐带血作为NMD的移植物来源时，可能会因单个脐血单位中有核细胞与CD34+细胞数量偏低而受限，这可能导致部分NMD患者植入困难，或者在联合低毒性预处理方案时面临挑战。

近年来，移植后环磷酰胺（PT-CY）疗法革新了单倍体相合与非亲缘不匹配供体在NMD领域的应用，显著扩大了供体来源。阿巴西普的应用降低了GVHD发生率。目前正致力于在单倍体供体移植中应用新型T细胞去除技术，以减少钙调神经磷酸酶抑制剂与PT-CY的使用，从而进一步降低毒性（表1）。

表1 常用预处理方案与移植物处理技术核心特征

HSCT后监测以评估免疫重建动力学和移植物功能很重要。NMD患者HSCT后常出现混合嵌合状态，且部分NMD无需所有细胞系均实现完全供体嵌合即可纠正疾病表型。

范可尼贫血、骨髓衰竭及镰状细胞病（SCD）患者在HSCT后发生继发性肿瘤或恶性肿瘤的风险显著升高。对于骨髓衰竭性疾病患者，监测克隆性造血也越来越重要，可通过良好的髓系植入缓解。目前正探索通过蛋白质组学与二代测序等技术，评估HSCT后免疫环境，并为潜在并发症风险患者提供早期预警指标。

过去几十年来该领域的重大进展使得长期存活患者数量持续增加，从而能够评估HSCT的远期影响。CIBMTR最近对5790例NMD患者开展的分析表明，存活患者需要结合基础疾病、HSCT及其他儿科亚专科的多学科长期随访。

目前正在探索针对自身免疫性疾病患者的新型细胞疗法，首个用于儿童狼疮患者的CAR-T细胞试验（REACT-01, NCT06465147）目前正在西雅图儿童医院招募患者。

美国FDA批准基因疗法用于地中海贫血、SCD及肾上腺脑白质营养不良等NMD彻底改变了治疗格局，并消除了异基因HSCT的某些副作用（如GVHD）。

然而，基因治疗仍在使用基于白消安的预处理方案，尽管目前正在开展研究评估非遗传毒性预处理策略——例如2024年ASH年会上，公布了针对SCD的CD117（cKIT）靶向预处理方案。

目前，多数基因治疗产品仍由制药公司开发。基因疗法的出现与发展使得长期安全性监测并解决成本和可及性问题显得尤为重要。

自1968年HSCT成功治疗首例SCID以来，这段医学征程充满突破。凭借该领域多个团队的开创性工作，我们现已能够为NMD患者提供精准化的HSCT与细胞治疗方案。通过综合考虑基础疾病、供体可用性，结合HSCT预处理、移植物选择以及短期与长期毒性防治的最新进展，为患者量身定制治疗方案，将共同提升患者的生存时间与生活质量。