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血液恶性肿瘤患者抗真菌预防后突破性IFD诊疗破局实战
2025-11-23
关键词： 侵袭性真菌病（IFD）
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侵袭性真菌病（IFD）好发于血液恶性肿瘤等患者，念珠菌和曲霉是血液病患者IFD最常见的致病真菌。IFD是血液系统恶性肿瘤患者的重要死亡原因之一。近年来，随着唑类药物预防的广泛应用，非曲霉属丝状真菌的比例呈现升高趋势，另外部分念珠菌属真菌对唑类药物敏感性下降 ，增加临床IFD管理难度。本文报道一例急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）合并预防后突破性IFD的临床资料，期望为临床提供参考。


临床资料


基本资料

男性，47岁。2024年3月28日因乏力、心悸、气促入院


既往史

无特殊


入院检查

【体格检查】

  • 重度贫血貌，皮肤注射部位瘀点，胸骨压痛，心肺未见异常。肝脾肋下未触及

【实验室检查】

  • 血常规：白细胞计数 41.87×109/L，血红蛋白 41g/L，血小板计数 15×109/L，幼稚细胞可见

  • 骨髓相关检查：淋巴系异常增生，可见幼稚淋巴细胞占80%；骨髓活检：B-ALL，原始幼稚细胞约占80%，骨髓纤维化（MF）-局灶2级；流式免疫分析：符合急性B淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤免疫表型（pro-B-ALL）

【遗传学检查】

  • 白血病融合基因筛查检测：MLL-AF4（+）；荧光原位杂交（FISH）：可见MLL基因断裂荧光信号；淋系肿瘤相关基因突变检测：I类变异未检出，II类变异TP53基因拷贝数缺失，KMT2A基因拷贝数缺失，chr12p拷贝数缺失；骨髓染色体核型分析：46，XY，t（4;11）（q21; q23）, der12t（12;17）（p11.2;q11.2），-17[12]/46,XY[8]


入院诊断

B-ALL（复杂核型，MLL-AF4融合基因阳性，高危组）


治疗过程

  • 化疗及预防性抗感染治疗：2024-03-31予贝林妥欧单抗（1周）+VD（长春新碱+柔红霉素）+培门冬酶方案诱导化疗，予升白、输注成分血等对症治疗，辅予预防性抗感染治疗（予伏立康唑进行预防性抗真菌治疗）。复查骨髓完全缓解（CR），流式可测量残留病（MRD）2.1%，MLL-AF4 （-）。2024-05-12予第2程VDCLD（长春新碱+柔红霉素+环磷酰胺+门冬酰胺酶+地塞米松）方案巩固，疗程顺利，复查骨髓CR，流式MRD（-），MLL-AF4 （-）。2024-05-13 胸部HRCT：双肺少量散在炎症及纤维化病灶，少量结节、类结节影（图1）。2024-06-17予MA（米托蒽醌+阿糖胞苷）方案巩固化疗，予水化、碱化尿液、亚叶酸钙解救、护肝等对症支持治疗，期间予维持伏立康唑（口服）进行预防性抗真菌治疗。2024-06-18开始出现反复畏寒、发热、腹痛、腹泻、干咳，予亚胺培南-西司他丁抗细菌治疗，伏立康唑（口服）抗真菌治疗，体温无下降。2024-06-20查体：末梢血氧饱和度90%，半坐卧位，中度贫血貌，呼吸30次/分，双中下肺可闻及较多量干湿性啰音，心率110-130次/分，律齐。肝脾肋下未触及，双下肢轻度水肿；血常规+C反应蛋白（CRP）：CRP 235mg/L，白细胞计数 1.85×109/L，血红蛋白68g/L，血小板计数14×109/L；（1,3）-β-D葡聚糖检测（G试验）（-）；降钙素原 0.373ng/mL；肺炎支原体 （-）；甲型流感+乙型流感+新冠核酸 （-）；大便培养：念珠菌+肠球菌；急查胸部HRCT：双肺散在炎症及纤维化病灶，较前增多，双肺结节、类结节影，较前增多。考虑发生预防后突破性IFD，肺部（曲霉或毛霉？）以及肠道（念珠菌+肠球菌）感染，合并急性左心衰、低氧血症，血小板低，存在纤维支气管镜检查禁忌症


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图1. 2024-05-13 胸部HRCT影像


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图2. 2024-06-20 胸部HRCT影像


  • 预防后突破性IFD治疗及对症支持治疗：2024-06-20予碳青酶烯类药物+替加环素进行抗细菌感染治疗、予伏立康唑（静脉）抗真菌治疗，并予以抗心衰、促造血、成分输血及免疫支持，腹泻减轻，体温恢复正常。2024-06-25再次出现高热，体温达40°C，CRP 139mg/L，降钙素原0.598ng/mL。停用伏立康唑（静脉），予两性霉素B脂质体（L-AmB）150mg/天（静脉）进行抗真菌治疗。



治疗转归及随访：体温逐渐降低至恢复正常，CRP逐渐降低

  • 2024-07-10复查胸部CT：双肺多发结节、类结节，双肺散在炎症及纤维化灶，炎症较前增多，双肺下叶及左肺舌段部分实变，内可见支气管空气征，双肺弥漫性支气管树芽征改变（图3），继续L-AmB 150mg/天（静脉）抗真菌治疗，抗细菌感染采用降阶梯治疗方案


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图3. 2024-07-10 胸部HRCT影像


  • 2024-07-12查CRP 12.9mg/L。2024-07-13出院，予艾沙康唑（口服）维持治疗

  • 2024-07-24复查胸部CT：双肺炎症较前减少，双下叶实变改善，支气管空气征较前改善，双肺弥漫性支气管树芽征较前明显改善（图4）


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图4.2024-07-24胸部HRCT影像


  • 2024-08予单倍体相合移植预处理，预处理方案为改良白消安+环磷酰胺+洛莫司汀（BUCY+ CCNU），移植后环磷酰胺+抗胸腺细胞球蛋白+环孢素+吗替麦考酚酯+短疗程甲氨蝶呤抗移植物抗宿主病（GVHD），予艾沙康唑（口服）预防性抗真菌治疗

  • 2024-08-23至08-24输注第三方脐血造血干细胞及其女儿外周血造血干细胞采集物。移植粒缺期合并口腔黏膜炎、口腔感染，给予美罗培南及替加环素抗细菌感染治疗，维持予艾沙康唑（口服）抗真菌治疗，体温下降。移植+15天粒细胞重建，复查胸部CT未见新发结节及渗出性病灶。移植+30天复查骨髓及MRD提示完全缓解，嵌合率检测提示供者型占99%。移植+60天无GVHD发生，停用免疫抑制剂。移植+90天停用艾沙康唑（口服）


资料分析

本临床资料报道一例B-ALL合并预防后突破性IFD。资料显示化疗期间接受伏立康唑（口服）进行近三个月的预防性抗真菌治疗后，出现反复畏寒、发热、腹痛、腹泻、干咳症状，考虑发生预防后突破性IFD，感染部位包括肺部及肠道。使用伏立康唑（静脉）进行抗真菌治疗效果不理想，随即换用L-AmB 150mg/天（静脉）进行抗真菌治疗，经足剂量给药治疗后，体温恢复正常、CRP降低、肺部病灶逐渐好转，疗效较为理想。


血液恶性肿瘤患者预防后突破性IFD的

疾病现状与诊疗要点


疾病现状

预防后突破性IFD（bIFD）是指在抗真菌药物暴露期间发生的所有IFD1。约有1%~40%的患者发生bIFD，曲霉、念珠菌、毛霉是常见致病真菌2。临床中，不同抗真菌药物预防后bIFD的发生率及真菌病原体分布存在一定差异，其中氟康唑、伊曲康唑、棘白菌素类药物预防后bIFD的发生率较高，约2%~42%，伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑预防后bIFD的发生率约为2%~20%2。另外，由于IFD临床表现通常缺乏特异性，发热可能是其唯一症状，使其诊断具有挑战性3。因此，何时启动抗真菌治疗以及如何规范突破后的药物选择是临床需要重点关注的问题2。



诊疗要点

  • 启动时机：准确把握血液恶性肿瘤患者IFD治疗的时机尤为关键3。临床建议当接受抗真菌预防的高危患者出现IFD相关症状和体征，且广谱抗生素治疗无效，应考虑bIFD2。早期启动抗真菌治疗极为重要2。延迟治疗可能增加IFD患者的死亡率3。

  • 药物选择2：bIFD患者的流行病学特点是决定后期药物选择的重要依据，既往抗真菌预防方案显著影响患者突破感染的菌种构成及真菌耐药性。怀疑发生bIFD的危重患者应尽快启动经验性抗真菌治疗，根据预防用药种类选择经验治疗药物。若既往接受唑类或棘白菌素类药物预防，建议选择L-AmB±其他药物治疗。已启动经验性抗bIFD治疗的危重患者，在获得更多诊断证据后，应结合经验性治疗疗效评估如何调整治疗方案。非重症患者获得bIFD诊断依据后，应结合患者预防用药情况、临床表现及真菌检测结果，分析突破感染原因及可能致病菌，选择广谱、强效的抗真菌治疗方案。


总结

近年来，随着唑类药物预防的广泛应用，部分真菌对唑类耐药问题逐渐凸显。对于发生预防后bIFD的患者，应根据预防用药情况选择药物，尽早启动经验性抗真菌治疗。本资料中，由于伏立康唑（口服）进行预防性抗真菌治疗过程中出现反复畏寒、发热、腹痛、腹泻、干咳等症状以及炎症表现，考虑发生预防后bIFD，伏立康唑（静脉）疗效欠佳，改用L-AmB（静脉）后获得较为理想的疗效。这提示对于预防后bIFD，应基于预防方案选择适当药物，可考虑尽早启动足剂量L-AmB治疗，以获得良好疗效。



专家简历

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吴东红 副主任医师

  • 广东医科大学附属医院血液科  副主任医师

  • 从事临床医疗及教学工作至今

  • 对白血病、溶血性贫血、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、血小板减少性紫癜的诊治经验丰富，对血液系统疑难病例诊治有独到见解

  • 承担市级科研项目1项，在国家级、省级杂志发表论文10余篇


专家简历

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梁亮 副主任医师

  • 广东医科大学附属医院血液内科 副主任医师 硕士研究生导师

  • 广东省医学会血液病学分会移植学组委员

  • 广东省女医师学会血液病学专业委员会委员

  • 广东省医学会血液病学分会出凝血疾病组成员

  • 承担参与省市厅级科研项目5项，发表SCI收录及国内核心期刊论文多篇


参考文献
1.Cornely OA, et al. Mycoses. 2019 Sep;62(9):716-729.
2.朱丹苹,等.中华医学杂志,2024,104(37):3543-3548.
3.沈汉影,等. 临床输血与检验,2025,27(2)274-283.

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