溃疡性结肠炎患者高级疗法的比较安全性：一项基于行政索赔数据的研究

Comparative Safety of Advanced Therapies in Patients with Ulcerative Colitis: An Administrative Claims-based Study

Am J Gastroenterol

PMID: 41124702 IF: 6.6 Q1 B2[IF=8.1]

来源：IBD Daily

许多溃疡性结肠炎 (UC) 患者的疾病活动会发展至中重度，需要使用高级疗法。过去二十年间，临床研发取得了显著进展，已有13种具有六种不同治疗机制的独特药物获得了监管批准。可用治疗手段数量的增加，使得药物的合理定位和用药顺序变得尤为重要。在为UC患者选择高级疗法时，需要在有效性与安全性之间进行谨慎的平衡。由于严重不良事件数量少、随访时间短以及入组标准中存在高度的选择偏倚，随机对照试验 (RCT) 无法充分提供比较安全性的信息。因此，通过真实世界的比较观察性研究可以更好地了解高级疗法的比较安全性。先前一项包含20个比较观察性研究的系统评价发现，与TNF拮抗剂相比，维得利珠单抗 (vedolizumab) 与显著降低的严重感染风险相关。然而，该评价也强调了比较其他高级疗法安全性的研究极度匮乏。随着几种新型非靶向TNF的生物制剂和口服小分子药物的出现，有必要持续开展设计良好的真实世界比较研究，以最佳地了解与这些药物相关的风险。

因此，研究者利用去标识化的行政索赔数据库开展了一项观察性研究，旨在评估和比较接受TNF拮抗剂、抗整合素制剂、IL-12/23p40 拮抗剂、IL-23p19 拮抗剂、Janus 激酶 (JAK) 抑制剂和1-磷酸鞘氨醇受体 (S1PR) 调节剂治疗的UC患者中严重感染、静脉血栓栓塞 (VTE) 和主要不良心血管事件 (MACE) 的风险。

研究者对来自大型数据库OptumLabs Data Warehouse的去标识化医疗和药房行政索赔数据进行了回顾性分析。研究者纳入了2016年1月1日至2022年12月31日期间，接受了以下药物处方或输注的UC患者：TNF 拮抗剂 (英夫利西单抗、阿达木单抗和/或戈利木单抗)、抗整合素制剂 (维得利珠单抗)、IL-12/23p40拮抗剂 (乌司奴单抗)、IL-23p19拮抗剂 (米吉珠单抗、瑞莎珠单抗、古塞奇尤单抗)、JAK抑制剂 (托法替布、乌帕替尼) 和S1P 受体调节剂 (奥扎莫德、伊曲莫德)。随后，从中按照下述纳入标准纳入了年龄在18-65间的UC的患者：(a)在索引日期之前，至少有一次门诊或住院就诊记录了UC的诊断代码；(b)拥有连续的健康计划投保登记及药房福利且在索引日期前12个月内未开具过相应的高级疗法处方 (新使用者设计)；(c)索引日期后至少有12个月的投保登记；接受索引疗法不足12个月且因不耐受或无应答而停药，但仍保留在健康计划中的患者也被纳入。

研究的主要暴露因素是各类高级疗法，包括TNF拮抗剂、抗整合素制剂、IL-12/23p40或IL-23p19 拮抗剂 (统称为抗白介素制剂)、JAK抑制剂和S1PR调节剂。如果患者符合另一种高级疗法的新使用者标准，他们可以依序进入不同的暴露组；同时暴露于多种高级疗法的患者被排除在外。在同一类别药物内转换药物的患者，通过合并两者的使用时间，计入该类别高级疗法的暴露时间。

研究关注的结局指标包括(A)严重感染：包括胃肠道感染和肠外感染；(B)静脉血栓栓塞：在住院、急诊室就诊和/或门诊就诊期间发生的深静脉血栓形成和/或肺栓塞；(C)主要不良心血管事件 (MACE) ：包括心肌梗死、不稳定性心绞痛、心血管血运重建手术 (包括经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术)、卒中 (缺血性或出血性) 或短暂性脑缺血发作 (TIA)。所有结局指标均在高级疗法启动的索引日期之后进行采集。随访时间定义为基线至患者发生感兴趣的结局、退出健康计划、中断索引疗法 (超过4个月未补充处方)，或直至研究的随访终点 (2024年7月1日)。如果事件发生在患者暴露于药物期间、且在转换或停止治疗之前，则归因于该索引疗法。此外，研究应用了基于多项倾向性评分的逆概率加权法 (IPW)，以比较多个治疗组之间的事件风险

研究共纳入9,430名UC患者。感染风险：开始治疗后，不同高级疗法每100人年的严重感染发生率 (IR) 分别为：TNF拮抗剂6.5 (95% CI 5.8-7.1)；抗整合素制剂5.2 (95% CI 4.6-5.8)；抗白介素制剂4.6 (95% CI 3.4-5.6)；JAK抑制剂4.6 (95% CI 3.3-6.0)；S1PR调节剂 6.2 (95% CI 2.1-11.4)。

在使用IPW分析控制混杂变量和死亡竞争风险后，与TNF拮抗剂相比，抗白介素制剂 [HR, 0.66 (95% CI 0.51–0.87)] 和JAK抑制剂 [HR, 0.66 (95% CI 0.46–0.94)] 与较低的严重感染风险相关，而与抗整合素制剂或S1PR调节剂相比，严重感染风险未观察到显著差异。与抗整合素制剂相比，抗白介素制剂 [HR, 0.75 (95% CI 0.57–0.98)] 与较低的严重感染风险相关。抗整合素制剂、JAK 抑制剂和 S1PR 调节剂之间的严重感染风险相似。在排除基线时患有类风湿性关节炎、银屑病关节炎或银屑病患者的敏感性分析中，也观察到了类似结果。在剔除67名接受IL23p19拮抗剂治疗的患者后的敏感性分析中，总体结果未变。

静脉血栓栓塞：开始治疗后，不同高级疗法每100人年的VTE发生率 (IR) 分别为：TNF 拮抗剂1.7 (95% CI 1.4-2.1)；抗整合素制剂1.7 (95% CI 1.4-2.1)；抗白介素制剂1.9 (95% CI 1.3-2.6)；JAK 抑制剂1.4 (95% CI0.6-2.2)；S1PR 调节剂 2.0 (95% CI 0.0-5.0)。

使用IPW，并额外调整IPW后仍不平衡的皮质类固醇伴随使用情况以及死亡竞争风险后，与TNF拮抗剂相比，抗整合素制剂 [HR, 1.08 (95% CI 0.83–1.40)]、抗白介素制剂 [HR, 0.97 (95% CI 0.67–1.42)]、JAK 抑制剂 [HR, 0.72 (95% CI 0.40- 1.28)] 和S1PR调节剂 [HR, 0.54 (95% CI 0.13-2.24)] 的VTE风险均未观察到显著差异。

主要心血管不良事件：开始治疗后，不同高级疗法每 100 人年的MACE发生率 (IR) 分别为：TNF拮抗剂0.7 (95% CI 0.5-0.9)；抗整合素制剂0.7 (95% CI 0.5-0.9)；抗白介素制剂1.0 (95% CI 0.6-1.5)；JAK抑制剂0.5 (95% CI 0.1-1.1)；在接受S1PR调节剂治疗的患者中未观察到MACE事件。

在使用IPW分析控制混杂变量和死亡竞争风险后，与TNF拮抗剂相比，抗整合素制剂 [HR, 0.88 (95% CI 0.57–1.35)]、抗白介素制剂 [HR, 1.23 (95% CI 0.70–2.15)] 和JAK抑制剂 [HR, 0.73 (95% CI 0.29–1.85)] 的MACE风险均未观察到显著差异。UC患者中其他高级疗法之间的MACE风险也未观察到显著差异。

总体而言，研究者观察到，与TNF拮抗剂和抗整合素制剂相比，抗白介素制剂的严重感染风险较低。与TNF拮抗剂相比，JAK抑制剂的严重感染风险较低。在排除胃肠道来源的严重感染 (推测与疾病严重程度相关) 后，与TNF拮抗剂相比，抗整合素制剂和抗白介素制剂与较低的肠外严重感染风险相关。其次，UC患者中静脉血栓栓塞 (VTE) 的发生率非常低，且在所有高级疗法 (包括JAK抑制剂) 之间具有可比性。第三，UC患者中主要不良心血管事件 (MACE) 的发生率也非常低，且在所有高级疗法 (包括抗白介素制剂和JAK抑制剂) 之间具有可比性。将这些发现与不同高级疗法的比较疗效证据相结合，可以指导UC患者的治疗选择。总而言之，考虑到其高疗效，JAK抑制剂 (特别是乌帕替尼) 可能为大多数UC患者带来净获益。乌司奴单抗也可能提供净获益，特别是对于既往TNF拮抗剂治疗失败的患者。未来有必要在UC患者中开展前瞻性头对头临床试验，以检验JAK抑制剂与其他药物相比在疗效与安全性方面的协同作用。

致谢

 中南大学湘雅医学院 龚启嘉

中南大学湘雅三医院 王思丹

中南大学湘雅三医院 陈杰

中南大学湘雅三医院 王晓艳

对本篇文章解读做出的贡献