作者：陈育文，熊帮发，魏乾峰，甘肃中医药大学第一临床医学院神经外科；刘倩，柴尔青，甘肃省人民医院脑血管病科

脑卒中是全球范围内发病率、致残率和病死率最高的疾病之一，是公共卫生领域亟待解决的重要问题。根据全球疾病负担研究(Global burden of disease，GBD)数据，2019年全球脑卒中新发病例约1 290万，导致620万例死亡，并使数千万患者长期残疾，这些数字反映了脑卒中在疾病负担中的核心地位。因此，脑卒中的早期干预与长期康复已成为医学研究的重点方向。脑卒中后的病理过程中炎症反应和免疫调控在急性期加重神经损伤，同时在恢复期调节神经修复与功能重塑，成为改善患者预后的重要靶点。

小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫细胞，在脑卒中后发挥双向作用。激活的小胶质细胞可表现为M1型(促炎型)和M2型(抗炎型)极化状态。M1型释放促炎因子[如白细胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)]，加重炎症反应；M2型则释放抗炎因子[如白细胞介素-10(Interleukin-10，IL-10)]和神经营养因子[如脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)]，促进神经修复和再生。

然而，小胶质细胞极化的失衡可能延长炎症反应，抑制神经修复，因此理解和调控其极化状态是研究脑卒中后炎症调控的重要方向。炎症-免疫调控通路在小胶质细胞极化过程中具有关键作用。核因子-κB(Nuclear factor-κB，NF-κB)、Janus激酶/信号转导和转录激活因子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)、核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3(Nucleotide binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)炎性小体等信号通路在脑卒中后通过调节炎症反应微环境，影响小胶质细胞从M1型向M2型的转化，进而决定神经修复的成效。

研究这些信号通路对小胶质细胞极化的调控作用，有助于揭示脑卒中后神经损伤与修复的机制，为个性化治疗提供理论依据。本综述总结了脑卒中后炎症-免疫调控通路与小胶质细胞极化的相关研究进展，重点探讨其在神经修复和功能重塑中的潜在临床意义，为脑卒中后精准治疗策略的开发提供新的视角和参考。

1. 脑卒中后炎症反应与小胶质细胞极化

小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫效应细胞，在脑卒中后的炎症反应和神经修复过程中发挥着核心作用。其极化状态决定了小胶质细胞对脑卒中后病理演变的双向调节功能。在不同的炎症微环境下小胶质细胞表现为M1型(促炎型)或M2型(抗炎型)极化状态，其功能和标志物存在显著差异。

1.1 小胶质细胞极化的定义与分类

小胶质细胞极化是指在特定微环境刺激下其功能状态的转变。M1型小胶质细胞通过释放促炎因子[如IL-1β，TNF-α和诱导型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase，iNOS)]以及活性氧(Reactive oxygen species，ROS)，加剧局部炎症反应，主要参与病理损伤过程。M1型的表面标志物包括B7-2 分子(Cluster of differentiation 86，CD86)和iNOS，这些标志物的表达是其促炎特性的体现。

与之相对，M2型小胶质细胞则通过分泌抗炎因子[如IL-10、转化生长因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)]和神经营养因子[如BDNF、胰岛素样生长因子-1(Insulin like

 growth factor-1，IGF-1)]，促进组织修复和再生。M2型的标志物包括甘露糖受体(Cluster of differentiation206，CD206)和精氨酸酶-1(Arginase-1，Arg-1)，其表达水平反映了抗炎和神经保护的功能。

1.2 脑卒中后小胶质细胞极化的动态变化

在脑卒中后的不同阶段小胶质细胞极化状态表现出显著的时间依赖性变化。在急性期(脑卒中后24~48 h)小胶质细胞主要极化为M1型，其释放的促炎因子和ROS对清除坏死组织和启动免疫反应具有积极作用，但过度的促炎反应可能加重神经元死亡和血脑屏障破坏。在亚急性期至恢复期(脑卒中后数天至数周)小胶质细胞逐渐向M2型转化，分泌抗炎因子和神经营养因子，调节炎症反应的同时促进神经元存活和组织修复。

此外，脑卒中后的炎症反应不仅局限于中枢神经系统，外周免疫系统也对小胶质细胞的极化过程具有重要的调节作用。单核细胞和T细胞通过分泌细胞因子[如干扰素-γ(Interferon-γ，IFN-γ)、白细胞介素-4(Interleukin-4，IL-4)]调节M1型和M2型小胶质细胞的比例。例如，IFN-γ和脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)驱动M1型极化，而IL-4和白细胞介素-13(Interleukin-13，IL-13)则通过JAK/STAT6通路来促进M2型极化，这种中枢与外周免疫系统的相互作用在脑卒中的炎症反应中尤为显著。

1.3 极化状态与神经损伤/修复的关联

小胶质细胞极化状态的变化对脑卒中后的神经损伤和修复具有双向影响。M1型小胶质细胞通过分泌促炎因子和ROS破坏神经元和血脑屏障，导致神经炎症范围扩大。有研究表明，M1型过度活化会加重神经毒性，阻碍神经修复进程；相反，M2型小胶质细胞通过释放IL-10，BDNF等因子缓解局部炎症，促进神经元再生、轴突修复和血管新生。

此外，M2型小胶质细胞还能清除损伤部位的碎片，为神经功能重塑创造有利环境。值得注意的是，小胶质细胞的极化并非绝对状态，而是处于动态的可塑性谱系中。在脑卒中后的不同阶段小胶质细胞可能表现为M1和M2特性的共存状态。这种复杂的极化模式受炎症微环境的调控，也为靶向干预提供了新的研究方向。

2. 炎症-免疫调控通路对小胶质细胞极化的作用

炎症-免疫调控通路通过调节小胶质细胞的M1型(促炎)和M2型(抗炎)极化状态，直接影响脑卒中后炎症反应的性质和神经修复的成效。在这些通路中肿瘤坏死因子受体相关因子3(Tumor necrosis factor receptor-associated factor 3，TRAF3)/NF-κB信号通路作为核心调控轴，是调节小胶质细胞极化的关键机制。此外，JAK/STAT、丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)以及Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)信号通路通过互补或协同作用，进一步构建了多层次的调控网络，从而深刻影响脑卒中后的炎症和修复过程。各通路在激活机制、功能及临床意义上具有显著差异。

2.1 核心信号通路：TRAF3基因与NF-κB信号通路TRAF3是NF-κB信号通路的重要调控因子。有研究表明，TRAF3能够通过抑制NF-κB信号的活化来减少促炎因子的释放，从而限制小胶质细胞的M1型极化。一项小胶质细胞特异性敲除TRAF3的动物实验显示，TRAF3的缺失导致NF-κB信号通路显著增强，小胶质细胞极化向M1型倾斜，促炎因子TNF-α和IL-1β的水平显著升高，加重了脑卒中后的炎症反应；相反，过表达TRAF3的小鼠模型中观察到M1型小胶质细胞比例降低，脑卒中后炎症减轻，并伴随神经功能的显著恢复。

这些实验验证了TRAF3在抑制M1型功能和促进M2型极化中的关键作用。此外，NF-κB信号通路是介导小胶质细胞极化的重要途径，广泛参与脑卒中后的炎症反应。在脑卒中模型中NF-κB的过度激活与M1型促炎因子的持续释放密切相关，导致神经元损伤加剧。通过使用NF-κB抑制剂BAY 11-7082处理脑卒中模型小鼠，研究发现M1型小胶质细胞的激活显著减少，促炎因子的释放下降，并观察到脑组织损伤的显著改善和神经修复的加速。

2.2 其他相关信号通路

JAK/STAT信号通路在小胶质细胞的极化调控中起关键作用，尤其是信号转导和转录激活因子1和6(Signal transducer and activator of transcription 1and 6，STAT1andSTAT6)的分子分化作用。IFN-γ通过激活STAT1通路驱动M1型极化，增强促炎因子的表达，而IL-4通过STAT6通路促进M2型极化，诱导抗炎因子(如IL-10)的产生。在一项STAT6敲除小鼠的实验中缺失STAT6显著抑制了M2型小胶质细胞的分化，并延长了脑卒中后的促炎反应时间，最终导致神经修复受阻。

此外，靶向调控IL-4/STAT6信号通路的药物试验显示，M2型功能增强的同时，脑卒中后的神经功能恢复显著改善。MAPK信号通路通过调节炎症因子的表达，介导小胶质细胞的极化过程。有实验研究表明，p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein

 kinase，p38-MAPK)的激活显著促进M1型极化，并放大炎症反应，而细胞外信号调节激酶1/2(Extracellular signal regulated kinase 1/2，ERK1/2)通路的激活则能够促进M2型功能的发挥，增强抗炎因子的分泌。

此外，TLR4是启动脑卒中后炎症反应的主要信号分子，其通过识别损伤相关分子模式(损伤相关分子模式(Damage-associated molecular patterns，DAMPs)激活髓样分化因子88(Myeloid differentiation factor 88，MyD88)依赖性通路，进一步促进M1型极化并加剧促炎反应。在TLR4敲除模型中研究发现M1型促炎反应显著降低，M2型抗炎功能增强，神经修复效率提升。使用TLR4拮抗剂的实验也表明，适度抑制TLR4通路可以缓解炎症微环境，促进神经再生。

3. 小胶质细胞极化与神经修复

小胶质细胞极化状态显著影响脑卒中后的神经修复进程。M2型小胶质细胞通过分泌神经营养因子(如BDNF，IGF-1)来促进神经元存活、突触可塑性和血脑屏障修复，而M1/M2比例的失衡则可能阻碍修复进程。信号通路如TRAF3/NF-κB和JAK/STAT在调控小胶质细胞极化的基础上通过平衡促炎与抗炎反应，进一步调节神经修复的效率。此外，血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、BDNF和TGF-β等因子在神经再生和组织重塑中起到了重要作用。

3.1 小胶质细胞极化对神经修复的作用

M2型小胶质细胞通过分泌BDNF，IGF-1等神经营养因子，显著改善神经元存活率，并加速突触功能的重建和神经修复；同时，M2 型小胶质细胞分泌的抗炎因子和VEGF能够减轻突触损伤、促进血管新生和改善血脑屏障完整性，从而间接支持神经网络的重塑。相比之下，M1型小胶质细胞由于分泌大量促炎因子(如TNF-α，IL-1β)和ROS，加剧突触损伤并破坏血脑屏障完整性。M1型和M2型小胶质细胞在脑卒中后的比例失衡会显著影响神经修复的效率。例如，当M1型极化占主导时持续的炎症反应会加重神经元死亡并阻碍修复进程。因此，如何促进M2型小胶质细胞的功能并抑制过度的M1型激活成为脑卒中治疗的重要方向。

3.2 信号通路在修复过程中的调节作用

TRAF3通过抑制NF-κB信号通路，减少M1型促炎因子的释放，并增强M2型小胶质细胞的抗炎功能，从而改善炎症微环境，促进神经修复和血脑屏障恢复。此外，JAK/STAT信号通路在整合炎症调控和修复功能中发挥重要作用。STAT1 促进M1 型极化并加重促炎反应，而STAT6通过增强M2型小胶质细胞的功能来改善神经修复和血管重塑。MAPK信号通路则通过不同的子通路(如p38-MAPK和ERK1/2)分别调控M1型和M2型的极化功能，其中ERK1/2的激活能够通过促进VEGF分泌来加速血管新生和组织修复。

3.3 神经修复的关键分子因子

BDNF由M2型小胶质细胞分泌，是促进神经元存活、突触重塑和神经网络重建的重要因子。临床研究显示，脑组织中BDNF水平的提高与神经功能恢复呈正相关。IGF-1则通过激活细胞增殖和抗凋亡信号通路，显著改善脑卒中后组织修复能力。有实验表明，IGF-1的外源性补充可显著提高受损区域的神经元存活率，并缩短恢复时间。VEGF通过促进血管生成和改善局部血流，有效支持受损区域的修复，并成为脑卒中后组织重塑的重要调节因子。此外，TGF-β通过抑制促炎反应和促进胶质疤痕形成，为神经修复提供稳定的微环境支撑。这些因子协同作用共同推动脑卒中后神经功能的恢复和组织再生。

4. 临床应用与未来展望

小胶质细胞极化的精准调控为脑卒中后神经修复提供了重要的治疗前景。通过靶向炎症-免疫调控通路，特别是TRAF3/NF-κB等核心信号轴，有望实现对小胶质细胞极化状态的干预，从而改善炎症微环境，促进神经功能恢复。然而，如何将实验研究成果成功转化为临床应用仍面临挑战。本节将围绕潜在治疗策略、新兴技术应用及研究局限性展开进一步探讨。

4.1 潜在治疗策略

TRAF3/NF-κB信号通路在调控小胶质细胞极化及脑卒中后的炎症反应中扮演重要角色。开发小分子药物或抗体药物以抑制NF-κB过度激活，或通过增强TRAF3活性来限制M1型促炎极化，是潜在的治疗手段。例如，小白菊内酯(Parthenolide，PTN)可以通过抑制STAT3/NF-κB 通路来抑制小胶质细胞活化，促进了M2型抗炎状态的转化和神经修复。进一步研究表明，TRAF3基因的过表达可有效缓解炎症反应，并加速脑组织的修复，为TRAF3靶向药物的开发提供了依据。

此外，调节小胶质细胞的M1/M2比例是脑卒中免疫治疗的重要方向。IL-4和IL-13等细胞因子通过JAK/STAT6通路来促进M2型极化，其注射治疗在动物模型中改善了神经功能。此外，基于抗炎因子(如IL-10)的药物疗法能够抑制促炎反应并增强组织修复，表现出良好的治疗潜力。未来，通过联合使用促进M2型功能的因子(如IL-4，BDNF)和抑制M1型极化的小分子化合物，可望进一步增强治疗效果。这种组合治疗策略能够同时改善炎症微环境并加速神经再生，为临床转化提供了新思路。

4.2 新兴技术的应用

成簇规律间隔短回文重复序列/CRISPR 相关蛋白9(Clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated protein 9，CRISPR/Cas9)系统为精确调控炎症-免疫通路相关基因的表达提供了可能。通过编辑TRAF3或NF-κB信号通路关键基因，能够实现对小胶质细胞极化状态的精准调控。例如，敲除STAT1基因可以有效阻止IFN-γ诱导的M1型极化，从而减少促炎因子的释放。

基因编辑技术的优势在于其靶向性和持久性，但在临床转化中需关注基因脱靶效应及长期安全性问题；其次，纳米技术的引入为靶向递送炎症调控因子提供了高效路径。例如，包载IL-4或TRAF3激动剂的纳米颗粒可精准递送至脑卒中受损部位，显著改善炎症微环境并促进神经修复。

与传统药物比较，纳米递送系统不仅能提高药物在靶部位的水平，还能减少外周毒副作用。此外，基于脑靶向纳米载体的药物释放系统已被证实在多种中枢神经系统疾病中具有良好的应用前景，为脑卒中后精准治疗提供了全新的工具。

4.3 研究的局限性与未来方向

当前对炎症-免疫调控通路的研究多集中于单一信号轴如TRAF3/NF-κB或JAK/STAT，但脑卒中后小胶质细胞极化涉及多个信号通路的交叉调控。未来研究需进一步探索通路间的相互作用及整合机制。例如，TRAF3与JAK/STAT通路的协同调控如何在抗炎和修复中发挥作用；MAPK与TLR4信号的联动机制如何决定促炎反应的强度；其次，虽然动物模型在脑卒中病理学研究中取得了重要进展，但其与人类疾病存在差异。

特别是在免疫反应的复杂性、炎症微环境的动态变化以及修复过程中的个体化差异方面，动物实验结果的临床适用性仍需进一步验证。此外，脑卒中患者的病理特征和免疫状态具有高度异质性，这对通用治疗策略的效果提出挑战。未来研究应结合基因组学和蛋白组学分析，识别患者特异性的分子靶点，制定个体化治疗策略。例如，通过分析特定患者的炎症相关基因表达谱，设计针对性调控NF-κB或STAT6活性的治疗方案。这种基于大数据的个体化治疗模式有望显著提高治疗效果和患者预后。

综上所述，炎症-免疫调控通路在脑卒中后小胶质细胞极化和神经修复中具有关键作用。通过靶向TRAF3/NF-κB，JAK/STAT等信号通路以及应用基因编辑和纳米递送技术，有望显著优化脑卒中的治疗效果。然而，未来仍需克服多通路整合及临床转化的挑战，并推动个体化治疗的研究。这些努力将为脑卒中精准医疗策略的开发提供坚实的理论基础和技术支持。

来源：陈育文，刘倩，魏乾峰，等.炎症-免疫调控通路在脑卒中后小胶质细胞极化与神经修复中的作用[J].卒中与神经疾病，2025，32(05)：537-542.