作者：南京医科大学第二附属医院麻醉科( 伍海鹏、和秋莉、纪木火) ；郑州大学第一附属医院麻醉与围手术期及疼痛医学部［杨建军( 现在南京医科大学第一附属医院麻醉与围术期医学科) ］

应激是机体对环境压力的适应性反应，可分为良性应激与恶性应激。良性应激为短期适度反应，以应对挑战并增强适应性；恶性应激则为长期或过度反应，常导致免疫系统激活异常，显著增加抑郁症、焦虑 症、创伤后应激障碍( post-traumatic stress disorder，PTSD) 以及围术期神经认知功能障碍( perioperative neurocognitive disorders，PND) 的 风险。应激对神经系统的影响取决于其强度和持续性。良性应激通过激活下丘脑－垂体－肾上腺轴( hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA) 及交感神经系统( sympathetic nervous system，SNS) 应对压力；恶性应激则通过持续免疫激活，导致神经网络失衡及神经系统疾病的发生。

1.应激相关外周免疫异常与中枢神经系统疾病

应激作为机体对环境压力的生理与心理应答机制，通过调节免疫系统影响神经系统。在围术期，各种应激因素共同作用，导致免疫系统异常激活，对神经认知功能产生负面影响。术前焦虑与恐惧为急性应激反应，通过短期激活神经内分泌系统，有助于机体应对即将到来的手术，属于良性应激反应。然而，手术麻醉、创伤引发的生理应激及术后恢复期的应激，可能发展为长期或过度应激反应。术后，患者常面临疼痛、感染、焦虑或抑郁等因素，这些因素可能导致恶性应激反应持续，进而加重免疫激活、神经炎症与行为变化，增加 PND 的风险。

焦虑症： 焦虑症是最常见的精神障碍，与外周免疫系统之间存在复杂关系。焦虑症患者的血液中炎性细胞因子水平升高，肿瘤坏死因子-α( tumor necrosis factor-α，TNF-α) 和白细胞介素-6 ( interleukin-6，IL-6) 等炎性标志物的异常分泌与焦虑程度增加相关。此外，单核细胞和 T 细胞的激活及功能变化可影响神经递质系统，进而影响焦虑状态。焦虑症作为暴露因素时，CD28+ /CD4+T 细胞的 CD28 表达减少与焦虑症相关。相反，焦虑症患者的 CD24+ /CD27+B 细胞比例显著高于健康对照组。这一现象可能与 B 细胞激活因子对 B 细胞生存和分化的调节有关，该因子在先天和适应性免疫中发挥作用，进而影响炎症进程。

抑郁症：抑郁症与全身性免疫激活密切相关，表现为炎性标志物、免疫细胞数量和抗体滴度异常。抑郁症患者的血液中常见促炎因子升高，如 IL-1β、IL-6、TNF-α 及 C-反 应 蛋 白 ( C-reactive protein，CRP) 。慢性炎症可能是部分患者抑郁症的促发因素。儿童时期较高的 IL-6 水平与成年后抑郁症及精神疾病风险增加密切相关。9 岁时 IL-6 较高的儿童，18 岁时患抑郁症的风险增加 10%。细胞因子调节剂如 TNF-α 单克隆抗体英夫利昔单抗对高炎症基础水平的抑郁症患者具有显著疗效。其他抗 IL-6 药物如托珠单抗及某些非甾体抗炎药也显示出潜在的抑郁症治疗作用。部分抗抑郁药物，如氯胺酮和选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂也能表现出抗炎效果。

PTSD： PTSD 是一种严重的创伤应激相关疾病，常伴随慢性低度炎症等并发症。与健康个体比较，PTSD 患者血液中的炎性标志物，如 IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ、CRP 及 趋 化 因 子 ( C-C motif chemokine ligand，CCL) 3、CCL4、CCL5 显 著 升 高，CCL3、CCL4 和 CCL5 可能是 PTSD 的潜在生物标志物。

约半数 PTSD 患者患有重度抑郁症，即使排除这些患者，PTSD 患者血液中的 TNF-α、IL-1β 和IL-6 水平仍较高。PTSD 患者通常在疾病发生前及发病期间经历慢性应激。过度应激引发的炎症可能解释了 PTSD 患者促炎活性的增加。PTSD 中的促炎状态源自应激反应增强，与 HPA 轴功能及自主神经系统活动变化有关。创伤前 CRP 水平较高或创伤后 IL-6 水平升高与 PTSD 风险增加相关。

PND： PND 是老年患者常见的术后并发症，表现为急性谵妄和持续性认知衰退。PND 的病理生理机制之一是神经炎症。围术期应激主要包括焦虑、疼痛、手术应激反应和麻醉药的潜在神经毒性。手术作为最强应激源，引发全身性无菌性炎症。过度反应导致细胞因子稳态失调、免疫细胞激活、内皮功能障碍和血脑屏障通透性增加，外周免疫细胞和炎性分子进入大脑，进一步加重神经炎症反应，导致认知功能障碍。术前和术后外周 CRP 及 IL-6浓度增加与术后谵妄风险增加相关。

术后谵妄发生率较高，尤其在复杂手术中更为常见，而微创手术则能有效减少术后疼痛、应激和炎症反应。心脏手术和髋关节置换手术因创伤较大、时间长，导致术后谵妄发生率较高。在全身性炎症动物模型中，地塞米松能减少星形胶质细胞、小胶质细胞的募集及炎性介质的表达，高剂量地塞米松可适度降低心脏手术后谵妄发生率。虽然麻醉方式对术后谵妄影响较小，但一些麻醉药可通过降低术中和术后炎症反应，减轻对中枢神经系统的负面影响。

阿片类药物，例如吗啡，能够抑制 NK 细胞杀伤、降低巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬功能，减少细胞因子产生。右美托咪定可减轻巨噬细胞的炎症反应，以及降低皮质醇、儿茶酚胺、IL-6、TNF-α、CRP，发挥抗炎作用。多重慢性病加重术中及术后的炎症反应，增加 PND 的风险。癌症的诊断和治疗可能导致 20%患者出现 PTSD 症状，并引起神经内分泌回路长期改变。然而，临床上由焦虑、恐惧、睡眠障碍以及不当的禁食禁饮引发的应激反应常被忽视。

2.应激下神经免疫交互的环路及分子细胞机制

应激状态下，中枢神经系统与外周免疫系统之间的交互作用是一个复杂且动态的过程。应激不仅通过神经内分泌通路调节免疫反应，还通过免疫系统反过来影响神经功能。应激通过不同神经－免疫环路交互作用和分子细胞层面的机制，调控免疫细胞的活性和分布，并进一步影响中枢神经系统的功能。

环路机制： 应激下，中枢神经系统与外周炎症通过外周神经调控外周组织。理解其机制为围术期患者应激管理提供新干预靶点，控制免疫激活、减少围术期炎症与术后认知障碍。

( 1) 脑－骨髓神经环路。骨髓通过调节免疫细胞的生成与活性，维持免疫系统功能并调节免疫反应。在重度抑郁症和慢性应激的动物模型中，骨髓造血干细胞亚群增殖异常或白细胞动员引起单核细胞和中性粒细胞增多，淋巴细胞减少。骨髓由交感神经纤维密集支配，在应激状态下促进白细胞进入血液，交感神经释放过量去甲肾上腺素，通过β3 肾上腺受体向骨髓微环境细胞发出信号，造血干细胞受到微环境中肾上腺素调节进入外周血。

将含绿色荧光蛋白基因的伪狂犬病病毒注射入大鼠的股骨骨髓，随后在孤束核、蓝斑、室旁核( paraventricular nucleus，PVN) 和弓状核等区域发现了病毒。这些脑区与骨髓相连，且与应激反应、抑郁症和焦虑症的发病机制密切相关。其中，室旁核、弓状核和外侧下丘脑区对慢性应激产生反应，尤其是室旁核，作为 HPA 轴的关键部分，通过神经内分泌机制调节应激反应。慢性应激促进精氨酸加压素升高，激活中性粒细胞 IL-36G/IL-1RL2 信号，促进骨髓造血干细胞和祖细胞向髓系细胞分化，骨髓造血干细胞和祖细胞来源的中性粒细胞浸润大脑海马齿状回区引发炎症反应，诱发抑郁样行为。

( 2) 脑－脾神经环路。脾脏作为慢性应激下单核细胞增多的主要淋巴器官，解释了慢性社会挫败压力( chronic social defeat stress，CSDS) 模型中啮齿动物脾脏肿大的现象。中枢神经系统通过大脑－脾脏轴直接连接、调控应激状态下的外周免疫反应。将逆行跨多级的伪狂犬病毒注射到小鼠的脾脏后，发 现 与 焦 虑、恐惧密切相关的中央杏仁核( central amygdala，CeA) 和应激相关的 PVN 是脾脏投射最多的脑区之一。

CeA 和 PVN 均与应激相关，轻度恐高应激可激活 PVN 和 CeA 中的促肾上腺皮质激素释放激素阳性神经元，增加脾脏内浆细胞的产生，促进小鼠的体液免疫反应。迷走神经背核( dorsal motor nucleus of the vagus，DMV) 直接投射到脾脏，DMV-Ach-脾脏环路能够调控脾脏 Th2 细胞亚群的数量变化。通过光遗传学刺激 DMV 神经元，触发脾神经的动作电位，并抑制内毒素诱导的促炎因子的产生。

由于 PVN 和 CeA 向 DMV 传递信号，DMV 可能整合应激脑区信号，协调外周免疫反应。理解围术期应激与脑－脾神经环路交互作用为临床干预提供新视角，针对该环路，迷走神经刺激、免疫细胞迁移抑制或使用抗炎药物有助于减少围术期免疫反应过度激活。

( 3) 脑－肠神经环路。应激引起胃肠道蠕动失常，并导致肠道微生物群失调，引发炎症反应。示踪病毒感染十二指肠后，观察到病毒出现在 DMV、PVN、CeA、岛叶皮质( insular cortex，IC) 和运动皮质等支配肠道的大脑区域，这些区域在应激状态下变得活跃。IC 与结肠炎症之间存在双向脑－肠回路，IC 中特定神经元在肠道炎症期间激活，炎症恢复后保留对炎症的记忆。通过化学遗传学激活这些神经元时，肠道炎症重新被触发。

CSDS 促进肠道内 IL-17+ γδ T 细胞依赖于 Dectin-1 信号通路的分化，γδ T 细胞通过破坏肠道上皮屏障，增加肠道屏障的通透性，导致细菌成分进入血液，引发全身炎症反应和大脑功能，最终引发社交回避、焦虑等应激相关行为。此外，HPA 轴在应激调控肠道免疫中起着关键作用。HPA 轴激活垂体和肾上腺，促使皮质醇分泌，其通过下调肠道紧密连接蛋白的表达，破坏肠道屏障，加剧肠道和全身炎症。通过迷走神经刺激或改善肠道微生物群，增强肠道屏障功能，减轻围术期的全身炎症反应，维持中枢神经系统稳态。

分子与细胞机制： 应激通过多种机制升高外周促炎因子水平，血脑屏障在中枢神经系统与外周免疫系统交互中起着关键调控作用，是分子和免疫细胞通过的重要通道。在应激、感染或神经炎症等情况下，血脑屏障通透性增加，外周免疫细胞和炎性因子进入中枢神经系统，引发神经炎症反应。

( 1) 分子机制。慢性应激通过激活 HPA 轴和SNS 引发炎症反应。HPA 轴通过过度分泌糖皮质激素，初期抗炎，但长期应激会导致糖皮质激素受体脱敏，削弱抗炎功能，升高外周促炎因子水平。外周细胞因子通过多种机制进入大脑，包括细胞因子转运蛋白和炎症分子引发的血脑屏障渗漏。破坏血脑屏障并加重神经系统疾病或损伤的主要炎性因子包括 TNF-α、IL-1β 和 IL-6。小胶质细胞诱导的 TNF-α 与肿瘤坏死因子受体 1 相互作用，破坏血脑屏障内皮细胞紧密连接，导致脑微血管内皮细胞坏死。

IL-1β 诱导星形胶质细胞表达缺氧诱导因子-1( hypoxia-inducible factor-1，HIF-1) 和血管内皮生 长 因 子-A ( vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A) ，分解血脑屏障，加剧中枢神经系统紊乱。血清 IL-6 水平升高，减少紧密连接蛋白和跨细胞转运蛋白 Mfsd2a，破坏血脑屏障的完整性。应激状态下，神经元和胶质细胞释放携带促炎分子的细胞外囊泡( extracellular vesicles，EVs) ，进入外周血液循环，激活免疫细胞增强炎症反应。

外周免疫细胞释放的 EVs 也可通过血脑屏障进入中枢神经系统，进一步加剧神经炎症并推动中枢神经系统疾病进程。循环中的基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinases，MMPs) 与多种炎症过程和疾病相关，CSDS 和慢性应激导致小鼠血浆中 MMP8 水平升高。应激诱导的外周免疫细胞衍生 MMP8 水平上调，穿过受损血脑屏障进入脑实质，调控细胞外基质( extracellular matrix，ECM) 结构，导致伏隔核神经生理学改变和社交回避行为。

( 2) 免疫细胞机制。应激条件下，外周免疫细胞( 如巨噬细胞和单核细胞) 通过代谢重编程，尤其是向糖酵解途径转变，适应应激环境，促进促炎因子的生成。外周 CD4+T 细胞作为应激引发情绪障碍的关键介质，其嘌呤代谢紊乱与应激引发的焦虑症相关。在中枢神经系统中，活化的小胶质细胞和星形胶质细胞产生趋化因子 CCL2，吸引单核细胞进入大脑，加剧局部炎症反应。

中枢迁移的单核细胞分化为小胶质细胞，与神经炎症和精神障碍的发病机制相关。应激激活 HPA 轴，通过增加血浆皮质酮浓度，导致 T 细胞、B 细胞和单核细胞滞留骨髓，减少循环中数量。活化的 T 细胞仍通过上调黏附分子和整合素，促进其在血管壁上的滚动与黏附，并与内皮细胞上的血管细胞黏附分子-1( vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1) 和细胞间黏附分子-1 ( intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1) 结合，最终穿透进入脑实质。

脉络丛产生的趋化因子( 如 CCL9、CCL20) 梯度吸引 T 细胞亚群进入大脑，增强应激反应与中枢神经系统的交互作用。T 细胞对宿主防御、中枢神经系统稳态和大脑储备至关重要。长期应激和高水平皮质醇干扰 T 细胞发育和活性，加速其免疫衰老。免疫衰老表现为 T 细胞表面标志物的变化，如 CD28+T 细胞比例减少，CD28+T 细胞比例上升，导致免疫应答功能减弱。PTSD 通常伴随免疫衰老及其特征性表型和分子变化，表现为 CD8+T 细胞和 T 调节细胞比例降低。

来源：伍海鹏,和秋莉,杨建军,等.应激相关中枢神经与外周免疫系统交互作用的研究进展[J].临床麻醉学杂志,2025,41(10):1103-1107.