作者：蔡蔚，靳瑾，南方医科大学珠江医院妇产科

01ES的病因

目前ES的发病机制尚不明确，无论原发性或继发性ES，都考虑与体内免疫异常有关。有研究发现，ES患者的体液免疫和细胞免疫异常同时存在。由于免疫功能失调，免疫监测和自身识别发生障碍，导致患者体内不仅可产生针对骨髓细胞的自身抗体而引起相应血细胞破坏增多，而且还可以产生针对骨髓血细胞以外的多系统自身抗体而并发多器官受累［1］。这再一次证实了ES是一种可累及全身的自身免疫性疾病。

ES的病因可分为原发性和继发性，其中21%~50%为继发性［2］。《Evans综合征诊断和治疗中国专家共识（2024年版）》中列出了继发性ES的常见病因，包括淋巴增殖性疾病、实体瘤或卵巢皮样囊肿或癌、自身免疫性疾病、感染、原发性免疫缺陷病（PID）以及其他原因如异基因造血干细胞移植或实体器官移植后、妊娠或药物等［3］。继发性ES的病死率远高于原发性ES，继发病因可影响ES的治疗及预后。

1.1  自身免疫性疾病与ES  1949年Evans等首次报道了11例获得性溶血性贫血患者的观察结果，与先天性溶血性黄疸患者相比，该组所有患者均表现出抗体样物质对其红细胞致敏并破坏的证据；1951年Evans及其同事再次发表了题为“原发性血小板减少性紫癜和获得性溶血性贫血：共同病因的证据”的开创性文章，最终将该疾病称为ES，文章中也指出获得性免疫性溶血性贫血患者常可同时伴有血小板减少或中性粒细胞减少，这两种情况可同时或先后发生，并提出获得性免疫性溶血及ITP这两者的发生发展为同一种病理机制。1982年Pegels等发现，Evans综合征患者体内同时存在抗红细胞抗体和抗血小板或抗白细胞抗体，从而证实该疾病为一种自身免疫性疾病。

部分ES患者也同时产生抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗SS-DNA抗体、抗线粒体抗体、抗Sm抗体、抗促甲状腺素受体抗体、抗胰岛素抗体及抗磷脂抗体等［1］。因此，在ES发病过程中常同时伴随其他自身免疫性疾病的发生，如系统性红斑狼疮（SLE）、抗磷脂综合征、桥本甲状腺炎等，而其中SLE是与ES相关的最常见的自身免疫性疾病。Michel等报道了34例继发性ES，其中有14例ES继发于自身免疫性疾病，10例为SLE，其余为干燥综合征或抗磷脂综合征［4］。国内一项包含5000多例SLE患者的研究报道指出，SLE患者继发ES的占比约为0.47%［5］。巴西一个研究队列中ES患者占所有SLE患者的2.7%，SLE相关ES的女性患者较多，再一次证实自身免疫疾病与继发性ES的相关性［6］。

1.2  感染与ES  继发性ES的病因还包括感染性疾病，主要为病毒感染，还可见于结核感染及其他细菌感染。但目前国内外研究关于ES与各种病毒感染相关的病例报道很少，相关文献结果均提示感染可能与ES的发生发展有关。确诊ES后患者继发感染的风险也会明显增加。美国的1例关于ES合并妊娠的病例报告中指出，激素治疗可能是导致其感染加重的原因，但妊娠感染状态下炎性细胞因子升高也可能导致其ES病情加重［7］。但查阅相关病例报道及研究仍较少，两者之间相关性需进一步探讨。一项包含116例成人ES病例的回顾性研究指出，33%患者在ES诊断后至少发生1次感染，合并AIHA和ITP的患者如发生了严重贫血（血红蛋白＜60 g/L），可能会出现更高的感染发生率［8］。

1.3  淋巴增殖性疾病与ES  常见的淋巴增殖性疾病，包括慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、意义未明的单克隆丙种球蛋白血症、霍奇金淋巴瘤等，也是导致继发性ES的重要原因之一。一项丹麦的回顾性队列研究显示，血液系统肿瘤继发的ES占继发性ES的77.3%，占全部ES的21%［9］。淋巴细胞免疫条件异常与ES的发生及预后相关。有研究证实，ES患者T细胞活化和凋亡减少，最终导致CD4细胞数量减少，CD4/CD8比值下降，Th1/Th2失衡，同时ES患者体内白介素（IL）-6和γ-干扰素增加，IL-2降低。淋巴细胞CD4+CD45RA+/CD4+比值随着ES病情的缓解而上升、ES的复发而下降，提示CD4+CD45RA+细胞与ES病情的发生发展有关［10］。也有研究结果提示AIHA/Evans综合征患者CD19+B淋巴细胞的BCL-2及BCL-xl的表达水平高于健康对照，其死亡细胞比例高于健康对照，Caspase-3酶活性低于健康对照，提示AIHA/Evans综合征患者CD19+B淋巴细胞功能亢进［11］，在一定程度上提示ES的发生与体内免疫功能条件异常有关。在上文提及的包含116例成人ES病例的回顾研究中也提及，31%的ES患者接受了基因检测，结果4例患者检测结果呈阳性，其中1例患者基因位点出现3个突变（JAK2、SRSF2和TET2），其他3例患者每例患者出现1个突变（分别为DNMT3A、JAK2和CBL），提示慢性淋巴细胞白血病患者出现继发性ES可能与基因突变有关［8］。

1.4  PID与ES  《Evans综合征诊断和治疗中国专家共识（2024年版）》中指出，尽管PID在儿童ES中最常见，但当临床表现可疑时，成人也应考虑此类疾病。成人ES病例的多中心回顾研究报道指出，与免疫缺陷相关的基因突变可能与该病的发生相关，如TNFRSF6、CTLA4、STAT3、PIK3CD、CBL、ADAR1、LRBA、RAG1、KRAS等基因突变［8］。2021年国外发表了1例妊娠合并核因子（NF）-κB1单倍体功能不全的病例报道，该患者因妊娠剖宫产术后发生继发性ES进而导致手术切口愈合不良和无菌败血症［12］，但文章指出，关于NF-κB1缺陷或PID如何影响妊娠的认知仍十分有限，虽然其不良妊娠结局的发生率明显升高，但PID相关的妊娠并发症可能难以识别，且目前关于PID与妊娠、PID与ES的相关研究及文献报道数量较少，需行进一步研究。

02ES与妊娠的相关性

妊娠可能是继发性ES的原因之一，妊娠状态可加重ES的病情发展，ES也可能导致孕妇妊娠期出现并发症进而导致不良妊娠结局的发生。妊娠期新诊断的ES常发生于妊娠14~38周，而ES合并妊娠复发病例多发生于妊娠8~14周，复发病例发生时间较妊娠期新诊断病例更早［13］。通过查阅近20年的文献发现，ES合并妊娠的病例报道并不多见，回顾国内外关于ES相关的诊疗指南，没有明确指出ES合并妊娠的定义。有研究在系统回顾文献的基础上报道了ES与妊娠的关系，文中纳入了8篇ES相关论文，指出ES合并妊娠的发生比血栓性微血管病（如HELLP综合征）更为罕见，故ES合并妊娠的诊断需与其他妊娠合并症和并发症相鉴别［14］。

妊娠继发的ES常同时合并SLE、抗磷脂综合征、干燥综合征等自身免疫性疾病，这导致ES的诊疗变得复杂，同时增加了不良妊娠结局的风险。SLE患者发生妊娠相关并发症如复发性流产、胚胎停育、早产、先天性心脏传导阻滞、胎儿生长受限、胎死宫内等的比例均显著高于非SLE患者，且与非SLE患者比，SLE孕产妇病死率也明显增高。抗磷脂综合征是一种系统性自身免疫性疾病，以血栓形成或病理妊娠为主要临床特征，是以持续性抗磷脂抗体阳性为特征的一组综合征。临床产科抗磷脂综合征的发病率逐年升高，其可导致严重反复的胚胎停育、复发性流产、不孕、子痫前期、重度子痫前期、严重胎盘功能下降等严重并发症［15］，还有近年来逐渐被大家重视的结缔组织病、非典型结缔组织病等，都是继发性ES的病因之一。因此，妊娠期可疑ES时，建议检测抗核抗体，以识别SLE、干燥综合征等结缔组织病；如果患者既往有血栓形成史或流产等产科疾病时，应考虑抗磷脂综合征，并应检测狼疮抗凝物和抗磷脂抗体［3］。

另一方面来说，ES可产生骨髓细胞的自身抗体，如抗红细胞自身抗体、抗血小板抗体、抗白细胞抗体，从而引起相应血细胞破坏增多，最终导致ITP、AIHA和AIN。ES合并妊娠可因血小板减少引起胎盘早剥，而导致产时、产后出血；AIHA患者孕期红细胞破坏增加，导致严重贫血、出血倾向、胎儿窘迫，甚至胎死宫内等严重并发症发生，最终影响母胎安全［16］。有研究结果显示，AIHA孕产妇的围产期并发症发生率较高，包括出现子痫前期、胎儿生长受限、早产、低体重儿等，文中指出这可能与妊娠期细胞因子激活，最终导致对红细胞的自身免疫增强有关。孕妇妊娠期发生AIHA，其剖宫产率及围产期输血率也会明显增高，对母儿均有严重的危害。值得注意的是，由于抗红细胞抗体和抗血小板抗体可通过胎盘，导致部分胎儿或新生儿血小板减少及贫血，进而引起新生儿颅内出血甚至胎死宫内或死产［17］。但在妊娠期病例中并未发现AIN的发生，这可能与妊娠期外周血中性粒细胞数量生理性增加相关；但在非ES合并妊娠患者中，有15%的患者可以观察到合并AIN［2］。

既往研究指出，大多数ES合并妊娠孕妇在分娩后预后均较为良好，产后不需要进一步治疗。这可能与ES合并妊娠患者病例数较少、产后随访时间时间较短（8个月至2年）［14］，由此得出结论较为局限有关，也可能是妊娠终止后免疫系统重建恢复稳定改善了ES的临床表现。有关ES合并妊娠的预后需要我们对更多病例进行总结分析后再评估。

03结语

综上所述，ES是一种罕见的自身免疫性疾病，其特征是同时出现ITP、AIHA，部分患者可出现AIN，其病因众多，可能与感染、自身免疫性疾病、淋巴细胞增殖性疾病、原发性免疫缺陷等有关，但其确切的发病机制尚不明确，临床病情严重，常出现感染、血栓等严重并发症，复发率及病死率高，但及时诊断较为困难。妊娠与ES相互影响，妊娠可能是本病的病因之一，ES患者妊娠后可加重病情的发展，其诱发的急性溶血性贫血、血小板减少，可能导致胎盘早剥、胎儿生长受限、胎死宫内、产时产后出血、早产等严重并发症的发生，危及母儿安全。但目前国内外关于ES及妊娠的报道少见，对ES合并妊娠的诊疗尚未形成统一定论，需要产科医生临床工作中对临床可疑ES合并妊娠患者给予高度警惕及关注，确实保障母儿安全。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  蔡蔚：分析解释数据、起草文章；靳瑾：对文章的知识性内容作批评性审阅及修改

参考文献 略

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2025年9月 第41卷 第9期

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