前言
一年一度的肿瘤领域盛会——2025年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2025）于10月17日至21日在德国柏林隆重举行，会议中揭示了众多前沿临床科研成果，并吸引全球知名专家教授进行研讨，共同促进临床肿瘤学的发展与进步。
胰腺导管腺癌（PDAC）作为一种高度恶性的肿瘤，其治疗始终是全球医学界面临的巨大挑战。KRAS G12D突变在PDAC中尤为常见，且与预后不良密切相关。在本届大会上，针对KRAS G12D突变晚期PDAC，中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授与上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授携两项重磅研究进行口头报告，展现了来自中国的突破性进展，为此类患者的治疗提供了新的希望，医脉通将研究内容编译如下，以飨读者。
LBA84 | GFH375单药
研究背景
KRAS基因突变是胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见的突变类型，其中以G12D突变最为普遍，并常与预后不良相关。GFH375是一种口服小分子KRAS G12D抑制剂。该研究旨在报告GFH375在经治KRAS G12D突变PDAC患者中的疗效和安全性数据。
研究方法
NCT06500676是一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究，纳入经治KRAS G12D突变PDAC患者，并给予GFH375（600mg，QD）治疗。研究的主要终点为根据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、安全性及探索性生物标志物。
图 研究设计
研究结果
截至2025年8月27日，共有66例PDAC患者接受GFH375治疗，中位治疗暴露时间为117天（范围：7-336天），其中45例（68.2%）患者既往接受过至少两线抗肿瘤治疗。
表 患者基线
在至少完成一次治疗后评估的59例患者中，ORR为40.7%（24/59，90%CI：30%-52%），DCR高达96.7%（57/59，90%CI：90%-99%）。
图 最佳疗效分析
中位随访时间为5.65个月，中位PFS为5.52个月（90%CI： 4.27，7.20），4个月PFS率为78.2%（90%CI：69.8%，87.5%）。
图 PFS分析
中位OS尚未达到，4个月OS率为92.2%（90%CI：86.8%，97.9%）。
图 OS分析
GFH375总体安全性可控，未报告5级治疗相关不良事件（TRAEs）。20例（30%）患者发生3级TRAEs，1例（2%）患者发生4级TRAEs。不良事件导致4例（6%）患者减量，2例（3%）患者停药。常见的TRAEs（任意级别/≥3级）包括
图 安全性分析
在62例提供基线ctDNA数据的患者中，44例（71%）在血浆中检测到KRAS G12D突变。常见的共突变基因包括TP53、CDKN2A和SMAD4。
图 基线ctDNA分析
研究结论
GFH375单药治疗在经治KRAS G12D突变PDAC患者中展现了显著的抗肿瘤活性和可控的安全性，具有良好的临床应用前景。该研究仍在进行中。
研究背景
吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（GA）仍是PDAC的一线治疗方案。KRAS G12D抑制剂通过阻断MEK/ERK磷酸化，有望进一步提高GA方案在KRAS G12D突变PDAC中的疗效。该Ⅰb/Ⅱ期研究，以评估新型KRAS G12D抑制剂HRS-4642联合GA在晚期KRAS G12D 突变PDAC患者中的应用。
研究方法
入组晚期KRAS G12D突变PDAC患者接受HRS-4642（500 mg，D1；1200 mg，D8）联合吉西他滨（1000 mg/m²，D1、8）和白蛋白紫杉醇（125 mg/m²，D1、8），每3周静脉输注一次。
图 研究设计
研究结果
截至2025年4月10日，共纳入31例患者，其中1例为经治患者，30例为初治患者。
表 患者基线信息
中位随访4.4个月，26例（83.9%）患者仍在接受治疗。经治患者接受研究治疗后疾病稳定超过7个月，并在数据截止时继续接受治疗。
对于初治患者，确认ORR为63.3%（95% CI：43.9%-80.1%）。在19例获得客观缓解的患者中，18例仍维持客观缓解状态，中位DoR尚未达到。1例（3.3%）出现疾病进展。
图 疗效分析
6个月PFS率为89.3%（95% CI：70.3%-96.4%）。
图 PFS分析
87.1%（27/31）的患者出现≥3级TRAEs。无导致治疗中断的TRAEs，亦无治疗相关死亡。
表 安全性分析
最常见的≥3级TRAEs（发生率≥15%）为中性粒细胞计数减少（61.3%）、白细胞计数减少（45.2%）和贫血（12.9%）。
图 不良事件发生情况
研究结论
HRS-4642联合GA方案在KRAS G12D突变晚期PDAC中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。研究随访正在进行中，以进一步收集其长期疗效和安全性数据。
参考文献：
Aiping Zhou, et al. Efficacy and safety of GFH375 monotherapy in previously treated advanced KRAS G12D-mutant pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). 2025 ESMO LBA84
Liwei Wang, et al. HRS-4642 combined with gemcitabine and nab-paclitaxel in KRAS-G12D mutant advanced pancreatic cancer: A phase Ib/II study. 2025 ESMO 2215O
撰写：Aurora
排版：Aurora
执行：Aurora
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