作者：内蒙古医科大学研究生院     吴瑞霞

椎间盘退变（IDD）是由一系列复杂的分子机制引起椎间盘（IVD）衰老和损伤的过程，是导致腰痛（LBP）的主要原因之一。其主要表现为髓核细胞数量减少、细胞外基质（ECM）代谢异常、Ⅱ型胶原蛋白减少、终板软骨细胞的钙化和死亡等。IVD位于两个椎体之间，由髓核（NP）、纤维环（AF）和软骨终板（CEP）三个相互依赖的组织构成。NP作为IVD的中心部分，是一种高度水合的凝胶样组织，含有胶原纤维（主要是Ⅱ型胶原），NP细胞通过产生蛋白聚糖和胶原蛋白来调节细胞外基质的代谢过程。IDD是一个涉及多因素、多阶段的复杂病理过程，尽管确切发病机制尚未完全阐明，但普遍认参与IDD的病理过程包括炎症、细胞外基质降解、自噬、细胞凋亡、细胞衰老和营养失衡。这些病理过程通过激活特定的信号传导途径，对IVD的发生和发展产生影响。近年来，随着对IDD机制研究的不断深入，越来越多的研究证据表明，信号通路在IDD的病理过程中扮演着至关重要的角色。笔者综合关键信号通路在IVD信号传导中的作用及相关机制，并展望这些信号通路在IVD治疗中的潜在应用前景。

IDD中的关键信号通路

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路     MAPK信号通路，也称为Ras-Raf-ERKMAPK信号通路。在哺乳动物中由7个转导家族组成。该通路遵循保守的三水平激酶模式，包括MAPK激酶激酶（MKKK）、MAPK激酶（MKK）及MAPK，即MAP3K-MAP2K-MAPK链。这3种酶通过顺序激活，将上游信号传递至下游效应分子，参与调控多种细胞生理和病理过程，如应激适应和炎症反应。激素、生长因子、炎症细胞因子、G蛋白偶联受体激动的多肽以及电离辐射或渗透压等一系列刺激都可以激活MAPK信号通路。其信号转导网络在调控细胞生长、发育和分化中发挥核心作用，并在细胞增殖、分化、凋亡和自噬等过程中扮演关键角色。有研究在真核细胞中发现了以下四种MAPK级联反应：细胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）/应激激活蛋白激酶、p38MAPK和ERK5信号转导通路。MAPK信号通路在细胞生理功能中具有广泛影响。在这些分支途径中，JNK和p38MAPK在炎症、细胞凋亡和生长等方面展现出相似功能，而ERK主要参与细胞生长和分化过程。ERK1/2-MAPK信号通路主要响应生长因子激活，JNK/MAPK和p38MAPK则主要受氧化应激、细胞因子和感染的影响。IDD是一种具有多种危险因素的复杂病理过程。值得注意的是，与IDD的病理生理学直接相关的环境触发因素，如炎症化学物质、机械应激等因素，可以激活p38MAPK信号传导通路。Zhang等整合大量体内外研究结果证实，与正常组织相比，退行性IVD组织中p38MAPK磷酸化水平升高，提示IDD可能受到p38MAPK信号通路的影响。

核因子κB（NF-κB）信号通路     NF-κB是一种转录因子，具有特异性结合到免疫球蛋白κ轻链基因增强子区域的能力。在分子层面，NF-κB的经典激活途径涉及κB抑制蛋白激酶（IKK）复合物对NF-κB抑制剂（IκBα）的降解，该复合物由调节亚基IKKγ和催化亚基IKKα与IKKβ组成。IκBα的降解使得NF-κB得以从细胞质释放并转移到细胞核，进而调节基因转录。在这一经典途径中，最常见的NF-κB亚基p50和p65能够调控下游炎症信号的转录。NF-κB在免疫反应、炎症反应和肿瘤发展中扮演着关键的调节角色。慢性肌肉骨骼炎症的一个关键信号驱动因子是NF-κB，它不仅介导免疫反应，还在IDD患者的结缔组织中局部表达水平升高。NF-κB通路还是被IDD刺激激活的较典型的信号通路之一，如炎症和机械负荷。在体外培养的NP细胞中，NF-κB特异性抑制剂BAY11-7082可显著抑制由白细胞介素-1β（IL-1β）诱导的分解代谢基因表达，包括MMP-3、MMP-9、MMP-13、ADAMTS-4和ADAMTS-5。Burt等通过聚集蛋白驱动的诱导型Cre遗传小鼠模型，证明NF-κB的持续激活可引发严重的椎间盘结构性退变，并伴随炎症分子和分解酶基因表达的上调，进一步阐明NF-κB在IDD中的作用，并可能为未来的治疗策略提供新的靶点。

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）    PI3K/Akt信号通路在调节细胞代谢、血管生成、细胞存活以及对多种细胞外信号响应的细胞增殖过程中扮演着核心角色。该信号通路主要由PI3K和Akt组成。PI3K是该通路的关键组成部分，是细胞内脂质激酶家族的成员之一，主要由p55和p85调控亚基和p110催化亚基组成。PI3K/Akt信号通路已被证实是少数能有效延缓IDD的关键分子途径之一。PI3K/Akt信号通路通过与下游蛋白的相互作用来调控细胞的生物学过程，并且该信号通路通过多种机制参与了IDD过程。乳酸作为一种代谢产物，在退变IVD组织内积聚，可作为信号分子直接结合并抑制Akt，阻断PI3K/Akt通路，从而加速NP细胞衰老与氧化应激，进一步加剧IDD进程。软骨终板干细胞可以通过释放外泌体并激活PI3K/Akt信号通路，增强自噬作用，减轻NP细胞的凋亡，并减缓IDD。这些发现为IDD的治疗提供了新的策略。

信号通路在IDD中的作用机制

诱导炎症反应     IDD的炎症反应特征性地表现为多种促炎因子的表达水平升高，以及抗炎因子的相对减少。具体来说，IDD患者椎间盘组织中基质金属蛋白酶（MMPs）的活性显著增强，这些蛋白酶能够降解细胞外基质，从而促进椎间盘结构的破坏。此外，炎症因子如IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、一氧化氮（NO）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-17（IL-17）、白细胞介素-9（IL-9）以及前列腺素E2（PGE2）的水平均显著升高。这些炎症介质的增加进一步加剧了炎症反应，导致椎间盘组织的损伤和功能退化。Zhang等发现在大鼠IDD模型中，TGF-β1可通过下调血浆趋化因子C-C基元配体3/4（CCL3/4）的表达，抑制退变进程并缓解炎症相关疼痛，TGF-β1可通过激活ERK1/2信号通路有效降低NP细胞内CCL4的表达水平，同时能够抑制背根神经节内的炎症反应，进而预防疼痛的发生和发展。这些发现提示TGF-β1具有成为治疗与IDD相关炎症疼痛的潜在靶点的可能性。内脂素是一种具有促进IDD相关炎症的脂肪因子，它可经ERK/JNK/p38-MAPK轴上调IL-6等促炎介质的表达，同时抑制Ⅱ型胶原与聚集蛋白聚糖的合成，并促进MMP-3的表达与活化，从而破坏ECM稳态，加剧NP细胞的炎症损伤，最终加速IDD的病理进程。总黄酮类化合物（RDTF）具有抗炎作用，并可通过抑制MAPK通路抑制椎间盘细胞中MMPs和炎症因子的表达从而缓解IDD。此外，NF-κB信号也是促炎症介质激活的核心通路之一，p38MAPKs能够激活其下游的信号分子，如NF-κB和激活蛋白-1（AP-1），进而促进多种炎症细胞因子的表达，如IL-1β、IL-6和TNF-α，相反，选择性阻断p38MAPKs则会减轻IL-6诱导的细胞炎症反应，提示该通路在IDD相关炎症中的关键作用。通过靶向特定信号通路抑制炎症反应正逐渐成为延缓椎间盘退行性变进程的重要治疗策略。

介导细胞外基质代谢失衡     IVD细胞外基质由椎间盘细胞自身合成，对于维持细胞生存和功能至关重要，构成了IVD的关键微环境，其主要成分包括胶原蛋白、蛋白聚糖、弹性蛋白纤维、水分以及非胶原蛋白。Ⅱ型胶原的合成减少和Ⅰ型胶原合成增加，以及基质降解酶活性的增强，最终导致椎间盘弹性和机械完整性的降低。因此，细胞外基质代谢的失衡被认为是IDD病理过程中的一个核心因素。lncRNA核富集转录本1（NEAT1）在退变的NP组织中呈高表达，可通过激活MAPK/ERK信号通路加速ECM降解，并显著下调Ⅱ型胶原蛋白和聚集蛋白聚糖的表达水平。在IDD中，NF-κB亚单位p65表达增加，而缺氧诱导因子（HIF-1α）表达明显降低，免疫印迹实验结果显示，机械应力显著上调了AF细胞中血管生成素-2（ANG-2）的表达，并通过调节HIF-1α/NF-κB通路的活性促进了纤维环内细胞外基质降解。在炎症刺激和过度机械应力下，ZIP8介导的锌离子内流增加，进而激活NF-κB信号通路，导致MMPs表达上升和外基质降解加剧，最终促进了NP细胞的退行性变化。异丹叶大黄素（ISO）是一种多酚类化合物，广泛存在于传统中草药及葡萄中，兼具抗炎和抗衰老的双重作用，并可抑制ECM的降解，体外实验结果表明，ISO可通过激活PI3K/AKT/mTOR信号轴促进自噬，进而延缓细胞衰老并减轻ECM的降解。山楂酸（MA）具有抗炎活性，Que等通过细胞-动物-临床样本三级验证，结合组学与分子相互作用研究，系统阐明MA可调节PI3K/Akt和NF-κB信号通路，增强聚集蛋白聚糖和Ⅱ型胶原蛋白的表达，并降低NP细胞中MMPs和ADAMTSs的水平，从而改善ECM的失衡状态并减轻细胞衰老。

促进/抑制细胞凋亡     凋亡是IDD的一个关键病理过程，近年已成为研究热点。它通过三个主要途径启动：外源性死亡受体途径、内源性线粒体途径和内质网应激途径。在人类退变IVD组织中发现CGRP及其受体的表达水平显著升高，体外实验证实，CGRP可通过激活NF-κB和MAPK信号通路，抑制NP细胞的增殖，诱导其凋亡，并加剧炎症反应及细胞表型退化。针对上述机制，多项体内外研究进一步探讨了不同干预策略的抗凋亡效应。Yu等采用体外细胞培养和动物模型实验系统评估了Rg1对NP细胞的增殖、凋亡、炎症因子表达以及ECM降解的影响，结果显示，Rg1可通过抑制NF-κB信号通路的激活，进而减轻NP细胞凋亡和炎症反应。Yang等的研究发现，间充质干细胞来源的外泌体能被NP细胞有效摄取，并通过miR-125b-5p/TRAF6/NF-κB通路轴抑制NP细胞凋亡，动物实验结果进一步证实间充质干细胞来源的外泌体在体内应用可有效延缓IDD的作用。原花青素（PACs）是具有抗细胞凋亡和抗衰老作用的多酚化合物，Chen等报道原花青素在IL-1β诱导的NP细胞退变模型中通过激活PI3K/Akt通路显著抑制细胞凋亡与衰老。此外，Wang等构建NP细胞退变模型后，经实验证明，circ_7042过表达可显著激活PI3K/Akt通路，抑制NP细胞凋亡，增强ECM合成，从而有效缓解IDD进程。

参与氧化应激反应      在IDD疾病的病理进程中，显著的局部活性氧（ROS）生成提示IDD的加速与ROS水平升高之间可能存在相关性。在ROS的影响下，p38MAPK显著加重NP细胞的氧化应激损伤过程，组蛋白赖氨酸甲基转移酶2D（KMT2D）是一种组蛋白甲基转移酶，对脂肪和肌肉细胞的产生以及巨噬细胞的活化至关重要。p38MAPK可通过介导ROS下KMT2D的磷酸化和增加KMT2D的表达水平来阻断其泛素化和降解。这导致了分解代谢指标（MMP-3、MMP-9和MMP-13）的表达增强，进而加剧了氧化应激引起的IDD。2，2′-偶氮二异丁基脒二盐酸盐（2，2′-AAPH）是一种广泛用作自由基来源的小分子，可导致NP细胞中ROS过量产生、基质变性和凋亡。当MAPK/ERK信号通路被激活时，AAPH会诱导氧化应激，从而促进IDD，最终导致IVD的结构和功能发生病理改变。拉喹莫德通过抑制NF-κB信号通路，可显著降低氧化应激诱导的NP细胞炎症反应，抑制分解代谢酶的表达，并显著增强ECM的降解，同时改善了NP细胞的线粒体功能，并减少了细胞凋亡。此外，在IDD患者退变的NP中发现CXCL8表达水平显著上调并与病情的严重性呈正相关，其主要通过激活NF-κB信号通路，进而增强NP细胞的氧化应激反应并诱导细胞凋亡，最终加速IDD的病理过程。Huang等首先在细胞层面证实褪黑激素可激活PI3K/Akt信号通路减轻由过氧化氢诱导的NPMSCs的氧化应激损伤，减少细胞凋亡并保护线粒体功能；在大鼠大鼠IDD模型的研究中发现，褪黑激素激活PI3K/Akt轴可逆转退变恢复椎间盘高度，降低Pfirrmann评分并减轻组织病理损伤，从而实现退变椎间盘的结构性与功能性逆转。

总结与展望

IDD是一个多因素、多阶段的病理过程，涉及复杂的分子机制和信号传导网络。本综述重点讨论了三个关键信号通路：MAPK、NF-κB和PI3K/Akt在IDD中的调控作用及其在炎症反应、细胞外基质代谢失衡、细胞凋亡和氧化应激反应中的作用机制。MAPK信号通路参与调节细胞应激反应和炎症，特别是JNK和p38MAPK在炎症和细胞凋亡中发挥作用，而ERK主要参与细胞生长和分化。NF-κB信号通路作为炎症和免疫反应的关键调节因子，在IDD中的激活与炎症介质的表达增加相关，可能成为治疗IDD的新靶点。PI3K/Akt信号通路在细胞存活、代谢和增殖中起核心作用，其激活状态与IDD的进展相关，也为IDD治疗提供了潜在的分子靶点。这些信号通路的异常激活或抑制，不仅参与了IVD细胞的代谢调控，还影响了细胞外基质的合成与分解，进而推动了IDD的进程。因此，深入探究这些信号通路的作用机制，对于理解IDD的病理生理学以及开发有效的治疗策略具有极为重要的意义。尽管目前关于信号通路在IDD中作用的研究已取得一定进展，但对其具体机制的理解仍需进一步深入研究。因此，未来的研究需要整合多学科的理论和技术，进行更深入的探索，以期发现更准确的治疗靶点，从而减轻IDD给患者带来的痛苦和社会负担。

来源：中国脊柱脊髓杂志2025年第35卷第8期

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