作者：胡佳豪，李庆志，莫斌，王帜，罗凯，李俊驹，海南省人民医院/海南医科大学附属海南医院 神经外科

帕金森病（Parkinson ‘s disease， PD）已被证实为一种多系统神经元退行性疾病，其病变范围超越传统认知的黑质-纹状体系统，广泛累及中枢神经系统、肠神经系统、自主神经系统、适应性免疫系统和胃肠道。它的病理变化主要表现为特定中枢和周围神经系统区域的多巴胺能神经元变性和神经元内α-突触核蛋白病理性蓄积导致路易小体形成。

PD 主要临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌肉强直和姿势步态障碍，其中冻结步态（freezing of gait，FOG）作为一种常见的PD 运动症状，主要在病程的中晚期出现。FOG 被定义为“有行走的意愿，但是脚步的向前运动短暂性、发作性的缺失或明显减少”，特征是步态启动困难或突然无法继续向前移动。FOG 根据临床表现特点可以分为3 种类型：（1）原地颤抖型：表现为双腿（特别是膝关节）交替颤动以克服步行障碍，步态无法启动但腿部有颤动；（2）小步伐拖足行进型：步伐变小且拖沓，行进时脚步缓慢，无法正常迈开步伐；（3）完全运动不能型：四肢和躯干完全无法移动，患者处于静止状态，丧失了前进的能力。

FOG 极大地影响了PD 患者的运动能力，可引起患者跌倒和骨折，降低PD 患者的生活质量的同时可引起行走时焦虑和不安全感增加。丘脑底核脑深部电刺激术（subthalamic nucleus deep brain stimulation， STN-DBS）常用于治疗PD及其他运动障碍疾病，是主流的外科干预手段。目前STN-DBS 在缓解PD 患者的运动症状方面有显著的疗效，但对于FOG 的效果仍存在争议。本文通过对PD 合并FOG 的流行病学特征、发病机制和影响因素，STN-DBS 对PD 合并FOG 的疗效和治疗机制，STN-DBS 术中电极触点位置以及术后程控策略和药物调整对PD 合并FOG 的影响等方面进行概述，为PD 合并FOG 相关的深入研究提供参考。

1. PD 合并FOG 的流行病学特征

尽管PD 本身的流行病学研究较为广泛，但专门针对PD 合并FOG 的流行病学数据相对有限。不同文献报道指出PD 患者中FOG 的患病率差异很大，从14.0%~55.1% 不等；晚期PD 患者合并FOG 的比例显著增加，高达86.5%。此外，基于标准化量表评估发现有37.8% 的早期PD 患者存在FOG 现象。这些研究表明不同的患病率可能由FOG 的诊断方式、研究中的PD 患者特性、研究进行的时间、研究的质量以及地理区域的不同所导致。

FOG 在PD 患者中的发生呈现显著的临床异质性特征，其风险梯度与病程进展及神经退行性变程度密切相关。队列研究揭示，PD 确诊后不同阶段的FOG 累积患病率存在显著差异：病程≤5 年者患病率不足22.4%，病程5 年时上升至53.3%，病程≥10年者则达70.8% 以上。且基线无FOG 的PD 患者中，12 年后有63% 出现FOG 现象，其中运动并发症及左旋多巴日剂量>600 mg 被确认为独立预测因子。疾病分期与FOG 风险存在剂量-效应关系，Hoehn and Yahr（H&Y）分级每提升1 级，FOG 发生风险增加2.3 倍（OR=2.3）。

我国多中心研究进一步发现，除神经退行性指标外，社会人口学因素如农村居住、教育年限<9 年及高龄显著增加FOG风险，且治疗模式差异对FOG 发生具有双向调节作用：早期应用金刚烷胺（HR=0.62）或多巴胺受体激动剂可降低风险，而强直症状为主型及下肢运动症状首发（OR=3.7）患者更易进展为FOG。

综上所述，PD 合并FOG 的流行病学数据相对有限且患病率差异较大，其受FOG 诊断方式、患者特性等多种因素影响，在PD 患者中呈现显著临床异质性，与病程进展、神经退行性变程度、疾病分期密切相关，同时社会人口学因素、治疗模式以及患者症状特点等也对FOG 的发生发展有着重要作用，仍需进一步深入研究以全面了解其流行病学特征。

2. PD 合并FOG 的发病机制

PD 合并FOG 的发病机制与大脑多个区域的功能障碍有关，涉及基底节、中脑运动区、脑桥延髓网状结构、小脑和大脑皮层。基底节通过γ-氨基丁酸能投射接收皮层输入并调控自主运动；中脑运动区整合基底节与皮层信号后，经延髓网状结构调节脊髓步态节律生成；辅助运动区和前运动区通过皮质延髓束直接参与运动启动，并与脑干网状结构形成密集连接。非自动步态由皮层-丘脑-脊髓通路介导启动，而自主步态的节律性调控则依赖于脑干中央模式发生器。此外，小脑通过整合脊髓感觉反馈与前额叶前馈信息实现步态预测性控制。

上述多级网络的协同功能紊乱最终导致FOG 发生，专家们为了解释FOG 现象，提出了以下几种机制：

（1）脊髓节律调控异常：脊髓中央模式发生器依赖脊髓上运动网络调控信号实现运动程序适应性调整，该信号传递受阻，导致转弯、避障等目标导向性步态控制失效。

（2）基底节-皮层-脑干环路异常：基底节与辅助运动区之间的功能连接中断破坏运动程序自动触发，导致无法同时处理多项任务；STN 兴奋性活动的竞争性增强促使小脑深部核团抑制性输出增强，进一步阻碍习惯性行为模式执行。此外基底节接收的多模态输入竞争可能触发输出核的同步放电增加了对脑干运动区域的抑制。这种环路异常导致姿势-步态耦合失调，表现为预期姿势调整与步态模式失匹配。

（3）感觉-运动整合障碍：背侧视觉通路功能异常导致空间定位误差及运动预测延迟，降低运动预测精度。

（4）神经递质失衡：黑质中多巴胺能神经元发生退行性变化直接影响步态的启动和调节。除了多巴胺系统外，5-羟色胺、去甲肾上腺素和谷氨酸等神经递质系统的功能失调通过影响情绪、认知和运动控制，进而影响步态的稳定性和流畅性。上述多种机制从各异视角阐释了FOG，但仅能对其病理、生理作部分说明，FOG 完整发病机制仍有待深入探究与研究。

3. PD 合并FOG 的影响因素

PD 合并FOG 的发生受多维度因素共同影响，现有研究主要从运动功能、非运动症状及神经影像学特征3 个层面揭示其作用机制。

3.1　运动功能相关因素　

多项研究表明，运动功能损伤程度与FOG 发生风险显著相关。周知等通过52 例PD 患者队列研究发现，国际运动障碍学会统一帕金森病评定量表Ⅱ（MDS-UPDRS Ⅱ）评分升高是FOG 的独立预测因素（OR=1.206，P<0.05），提示日常生活活动能力下降与FOG 发生存在剂量效应关系。这与季莉莉等对208 例PD 患者的研究结果一致，该研究显示改良H&Y 分级（OR=4.272）及视空间功能障碍（OR=2.134）显著增加FOG 风险，说明疾病进展阶段与运动协调能力缺失具有协同致病效应。Jansen等进一步发现，伴FOG 患者左旋多巴等效剂量显著高于对照组，提示长期多巴胺能药物暴露可能加剧运动控制网络代偿失调。

3.2　非运动症状相关因素　

神经精神症状与FOG 存在显著关联机制。纵向研究证实，快速眼球运动睡眠行为障碍（rapid eyemovement sleep behavior disorder，RBD）是FOG 的核心预测指标，其筛查问卷（rapid eye movement sleep behavior disorder screening questionare，RBDSQ）评分每增加1 分，FOG 发生风险提高2.724 倍。同时，帕金森病生活质量问卷（the39-item Parkinson′s disease questionnaire，PDQ39）评分异常（OR=7.358）与焦虑抑郁量表评分升高共同构成FOG 的心理生理危险谱系。需要注意的是，自主神经功能障碍中的便秘发生率在FOG 组显著增加，提示肠道-脑轴调控异常可能通过α-突触核蛋白病理扩散影响运动环路。

3.3　神经影像学特征　

功能连接异常为FOG 发生提供神经环路解释。有研究采用静息态功能磁共振发现，FOG 患者基底前脑（Ch4 区）与辅助运动区、中扣带回的功能连接强度较对照组降低，证实皮质-基底节-丘脑环路信息整合障碍的关键作用。Chen 等通过基于体素的形态学分析发现，伴FOG 患者左侧辅助运动区灰质体积较对照组减少，且该区域萎缩程度与FOG-Q 量表评分呈负相关（r=−0.68）。这些发现共同支持前额叶-纹状体通路结构功能退变是FOG的神经生物学基础。PD 合并FOG 的发生、发展是运动功能障碍、神经精神症状及脑网络重塑异常共同作用的结果，其风险谱系包括H&Y 分级进展、RBD 症状加剧等临床表型特征，以及基底前脑-皮层功能连接减弱等神经影像标志物，这些多维度指标的协同效应提示未来需建立运动-认知-脑网络的多模态评估体系，为精准干预提供机制导向的决策依据。

4. STN-DBS 对PD 合并FOG 的疗效

目前，位于基底核环路的STN 是应用最多的DBS 靶点。研究表明，STN-DBS 对PD 患者主要运动症状如运动迟缓、僵直、震颤、步态障碍、肌张力障碍等都有良好的临床效果，其中对震颤和僵直的改善效果最佳；即使是PD 晚期患者，也可以使他们所需多巴胺能药物剂量大幅降低，减少了药物毒副作用，同时能明显改善运动障碍和运动波动。对于FOG 症状，研究显示术后短期（6~12 个月）改善率约为55%~60%，且步态对称性、转向灵活性等关键指标提升显著；长期随访（5~8 年）数据表明，尽管疗效随时间有所下降，但仍能维持或优于术前基线水平。

此外，STN-DBS 对焦虑及睡眠障碍等非运动症状的改善，可能通过边缘系统-运动环路的功能整合间接促进步态稳定性。在STN-DBS 手术中，精确的定位和准确的电极植入是确保治疗效果的关键。目前主流的定位技术依托立体定向框架系统、无框架定位仪或手术机器人实现靶点坐标的最终确认，其中立体定向系统联合高分辨率MRI/CT 影像，通过患者个体化解剖学特征进行STN 坐标的数字化计算，已成为临床标准化操作流程。该技术体系可实现毫米级空间精度的电极植入，显著提升手术安全性与神经调控效果。

近年来，新兴技术为STN-DBS 带来了新的发展机遇。如闭环DBS 技术的出现为治疗PD 合并FOG 提供了更智能的调控方式。闭环DBS 能够根据大脑的实时电生理信号，自动调整刺激参数，相较于传统的开环DBS，可实现更精准的神经调控，有望进一步提高对FOG 症状的改善效果，减少不必要的刺激，降低电池消耗和并发症发生风险。

另外，人工智能辅助靶点定位技术逐渐崭露头角，人工智能算法可以对大量的神经影像数据、电生理数据以及患者的临床信息进行整合分析，通过机器学习模型自动识别和标记靶点位置，辅助医生更准确地确定STN 的最佳靶点坐标。这种技术能够克服传统定位方法中因个体差异导致的靶点偏差问题，提高靶点定位的准确性和一致性，为实现个性化的精准治疗提供了有力支持。在未来的临床实践中，闭环DBS 和人工智能辅助靶点定位等新兴技术的广泛应用，有望进一步优化STN-DBS对PD 合并FOG 的治疗效果，提升患者的生活质量。

5. STN-DBS 对PD 合并FOG 的治疗机制

STN 作为皮质-基底节-丘脑-皮质环路的核心调控节点，承担特殊的运动和感觉功能，是边缘系统的核心组成部分，在运动控制、认知以及情绪处理的基底节神经环路中发挥枢纽作用。其治疗机制可能涉及以下层面：

5.1　神经环路调控机制　

FOG 与冲突解决能力下降及执行功能退化相关，其中涉及两条途径：直接途径通过基底神经节-丘脑通路介导的自动化处理，间接途径通过前额叶皮质调控的认知控制处理。STN-DBS 可通过靶向调控这两条途径的神经信息传递效率，改善认知功能，协调自动化与认知控制过程的动态平衡去改善FOG。Yin 等提出带宽模型，通过记录并分析16 例伴有FOG 的PD 患者丘脑底核和运动皮层神经元放电特征，同时通过光学动作捕捉系统实时量化步态指标，发现FOG 与初级运动皮层β-γ 频段相位振幅耦合（phase-amplitude coupling， PAC）的异常升高相关，STN-DBS 能够抑制步行状态下异常升高的PAC 水平和增强皮层神经网络的PAC 耐受阈值来缓解FOG，显著优化双重任务状态下认知-运动资源的整合效率来提升运动皮层的信息处理容量。

5.2　感觉整合调节机制　

有研究认为STN-DBS 对FOG 的改善作用可能与视觉功能的调节有关，通过重塑额顶叶-视觉皮层功能连接，调控同侧初级运动皮层-顶叶皮层血流灌注减少及楔前叶-枕颞皮层灌注增加，纠正默认模式网络顶叶节点的过度激活与背侧视觉通路功能障碍，通过抑制顶叶超兴奋和增强枕叶代偿来重建视空间处理通路的动态平衡，从而改善FOG。

5.3　分子调控机制

（1）多巴胺能系统调控：STN-DBS 通过动态调节黑质-纹状体通路的多巴胺代谢与释放通路发挥作用。PD 患者多巴胺能神经元的退化导致运动控制障碍，其可能通过调节基底节多巴胺能系统的活动来改善步态。（2）神经递质网络调节：STN 作为基底节信息整合核心，STN-DBS 通过平衡γ-氨基丁酸能抑制与谷氨酸能兴奋，协同调节5-羟色胺和去甲肾上腺素释放，重塑多递质协同的神经网络稳态，从而改善冻结步态。（3）氧化应激缓解：氧化应激介导的神经元损伤是FOG 进展的关键因素，STN-DBS 通过上调超氧化物歧化酶等内源性抗氧化酶活性，有效减轻自由基损伤，进而实现对多巴胺能神经元的保护效应。（4）线粒体功能和自噬的调节：STN-DBS 通过激活mTOR 依赖性线粒体自噬通路，选择性清除受损线粒体并抑制氧化应激级联反应，在促进神经元修复中发挥双重保护作用。

6. STN-DBS 术后程控策略调整对FOG 的影响

STN-DBS 术后程控需通过个体化参数配置实现疗效优化，核心调控要素包括刺激参数（电压/脉宽/频率/刺激时间）及电极组合模式（单极刺激/双极刺激/交叉电脉冲等）。高频刺激（≥90 Hz）作为临床常规方案对运动症状改善显著，低频刺激（60~80 Hz）可缓解部分中轴症状，研究证实有效治疗阈值需维持>50 Hz。变频刺激是采用高频、低频或不同频率切换交替刺激核团，有助于改善步态障碍等症状。交叉电脉冲刺激是在一侧电极上设置2 组不同程序交替刺激，这两组程序的频率相同，但可有不同的触点组合、电压和脉宽，主要在两种临床情形下获益：其一，不同的触点针对特定症状能发挥作用，然而每个症状所需的刺激强度有所差异；其二，症状改善并不彻底，若想进一步提高电压，却会因副作用而受到限制。

STN-DBS 刺激参数及模式具有高度可调性，需精准化制定个体化程控方案，从而在实现疗效最大化的同时最小化不良反应。专家共识推荐患者术后2~4 周开机，此时微毁损效应和脑水肿消退，患者术后状态趋于稳定。初始参数设置遵循单极模式优先原则，通常情况频率设定为130 Hz，脉宽为60 μs，电压则根据患者的症状改善和反应进行调整，一般不超过3.6 V 以避免异动症。有随访显示STN-DBS 术后5 年，传统高频刺激对运动症状改善率从70% 降至45%，而新型模式维持率可达60%。当前挑战在于平衡高频的运动症状控制与低频的中轴症状改善，需开发个体化预测模型以实现精准参数匹配（如基于术前β 振荡强度定制频率）。

7. 电极触点位置对FOG 的影响

电极触点定位精度是调控FOG 的核心因素，其疗效取决于触点与STN 亚区解剖-功能对应关系，STN 可划分为3 个亚区：背外侧部为感觉运动亚区，中部为联合亚区，腹内侧部为边缘亚区。Fan 等研究确定了STN 的背外侧三分之二是最佳刺激靶点，而右侧腹中央和左侧中央区域的疗效较差。他们发现辅助运动区及其前部向背外侧STN 投射的纤维束具有高频β 振荡制特性，对于缓解症状的效果是最佳的；而内侧与腹外侧前额叶皮层至腹中央STN 投射的纤维束可能激活前扣带回至下丘脑的θ-γ 耦合通路，导致疗效较差。STN-DBS 手术目的是为了精准植入电极，通过最小刺激强度使PD 患者获得最大症状改善与最小副作用，进而提升生活质量。电极触点越接近STN背外侧感觉运动区，手术对PD 患者运动症状的改善效果越显著，可以通过联合术中微电极记录控制触点定位误差来保障手术精准度与疗效稳定性。

8. STN-DBS 术后FOG 的药物调整

STN-DBS 术后需结合神经调控与药物治疗实现FOG 的优化管理。左旋多巴作为术后FOG 的一线治疗药物，通过多巴胺能替代机制显著缩短关期时长并缓解FOG 严重程度。约40% 患者FOG的多巴胺能反应阈值高于其他运动体征的阈值，上调左旋多巴剂量可使FOG 频率降低35%~50%；另有15%~20% 患者可能对左旋多巴存在抵抗，增加剂量或引发步态稳定性的恶化。

对于此类患者，采用空肠持续灌注左旋多巴可维持稳定的血药浓度，长期随访数据证实该给药途径不仅能改善整体步态功能，同时对左旋多巴抵抗型FOG 也具有治疗价值。除此之外，多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B 抑制剂、胆碱能药物、金刚烷胺等药物可能改善特定亚型FOG，但仍需要进一步的研究及长期随访来评估具体疗效。临床数据显示STN-DBS 术后左旋多巴等效剂量可下调30%~50%，但药物调整需严格遵循个体化原则：在确保DBS 参数稳定控制核心运动症状且无显著相关并发症的前提下，可逐步精简用药方案。药物治疗不仅能协同DBS 增强运动症状控制，还可通过调节多巴胺能波动降低异动症风险，进而提升整体治疗获益。

来源：胡佳豪,李庆志,莫斌,等.丘脑底核脑深部电刺激术对帕金森病合并冻结步态的研究进展[J].海南医科大学学报,2025,31(17):1353-1360.DOI:10.13210/j.cnki.jhmu.20250428.001.