作者：陈嘉敏，习芳芳，罗琼，浙江大学医学院；浙江大学医学院附属妇产科医院产科

妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种罕见但危重的血栓性微血管病（TMA），其典型临床表现可概括为“五联征”：微血管病性溶血、血小板减少、神经系统异常、发热及肾功能损害。该病的病理生理核心在于血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性显著降低或缺失，同时涉及血管内皮血管性血友病因子（vWF）分泌紊乱、补体系统过度激活以及血小板活化异常等多重机制［1-2］。当ADAMTS13功能缺陷时，内皮细胞释放的超大分子量vWF多聚体无法被正常降解，这些异常vWF会与血小板自发结合，最终引发微血管内广泛血栓形成、溶血性贫血［3］，并导致多器官缺血性损伤，从而产生相应的临床症状。

TTP的总体发病率为4.5例/10万人年，发病年龄跨度广泛，但30~50岁女性是主要高发人群，妊娠期女性风险更高［4］。国外研究显示，妊娠合并TTP的发生率约为1/2000次分娩，表明TTP与妊娠存在显著相关性［5］。由于微血栓的形成，妊娠早期可造成流产等胚胎丢失情况，妊娠中期可致死胎，妊娠晚期可致死产等，未经治疗的妊娠合并TTP女性胎儿丢失率可达20%［6］。妊娠是诱发急性TTP的明确危险因素，妊娠期及产后的凝血系统和免疫系统变化可促进高凝状态的形成。研究发现，妊娠期间，vWF水平持续上升，并在妊娠晚期达到峰值；而ADAMTS13活性则从中孕期开始逐渐降低，雌激素水平的升高可能进一步抑制ADAMTS13水平［7-8］。然而，这些生理变化尚不足以完全解释妊娠相关TTP的发病机制。此外，妊娠合并TTP发病急骤、进展迅速，且与溶血、肝酶升高和血小板减少综合征（HELLP综合征）等妊娠并发症的临床表现部分重合，早期诊断存在一定难度，治疗策略也更具挑战性。因此，对该病的有效管理需要血液科及产科专家的多学科团队协作。

01妊娠合并TTP的病理生理机制

妊娠合并TTP是一种危及生命的TMA，其病理生理核心在于ADAMTS13酶活性严重缺乏，导致vWF异常累积和微血管血栓形成［9］。TTP可根据ADAMTS13缺乏的发病机制分为两种主要类型：遗传性TTP和免疫性TTP。遗传性TTP是由于ADAMTS13基因突变导致酶活性先天性缺乏，通常存在感染、炎症或妊娠等诱因才会引发临床症状［1］。该病遵循常染色体隐性遗传模式，患者多为纯合突变或复合杂合突变［10］。免疫性TTP则是由机体产生抗ADAMTS13自身抗体所致，这些抗体通过中和酶活性或形成免疫复合物，加速ADAMTS13清除［11］。免疫性TTP多无明确原因，也可能继发于感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植等［12］。免疫性TTP占所有TTP病例的绝大多数（约95%），而遗传性TTP相对罕见（约5%）。值得注意的是，在特殊人群如儿童和孕妇中，遗传性TTP所占比例显著升高，可达25%~50%［10-11］。

妊娠期的特殊生理变化，包括凝血系统活化、vWF水平升高及ADAMTS13活性抑制，显著增加了TTP发病风险［13］，在正常妊娠过程中，vWF水平从早孕期开始逐渐升高，至晚孕期可达基线的2~3倍，而ADAMTS13活性从中孕期开始下降，导致vWF降解能力减弱［7］。此外，妊娠期雌激素水平升高可能通过抑制ADAMTS13基因表达进一步减少酶活性［14］。在遗传性TTP患者中，ADAMTS13基础活性极低（＜10%），妊娠期vWF负荷增加可直接诱发疾病［1］；而在免疫性TTP患者中，妊娠相关的免疫调节改变可能促进抗ADAMTS13自身抗体产生，导致酶活性被抑制［12］。微血管血栓形成是TTP的核心环节：未被降解的超大分子vWF多聚体（UL-vWF）暴露血小板结合位点，促使血小板异常活化和聚集，进而阻塞微循环，引发微血管病性溶血性贫血（MAHA）及多器官缺血性损伤［13］。妊娠期特有的胎盘血管重塑异常和补体系统激活可能进一步加剧这一过程［13-14］。

基于现有证据，妊娠合并TTP的病理生理可概括为“三重打击”模型：遗传性或获得性的ADAMTS13缺陷、妊娠期vWF/ADAMTS13比例失衡，以及胎盘源性促血栓因素。早期识别ADAMTS13活性缺乏和启动血浆置换是改善预后的关键，而妊娠期管理需多学科团队协作以平衡母胎风险。

02妊娠合并TTP的临床表现与诊断

妊娠期合并TTP展现出独特的临床特征谱，其核心表现为血小板减少、MAHA以及多系统功能损害的三联征［14-15］。值得注意的是，妊娠期特殊的生理改变使得TTP的临床表现呈现独特的时间分布和症状组合。约60%~80%的妊娠相关TTP发生于妊娠中晚期（24~36孕周）或产后即刻，这一时间特征与妊娠期vWF水平达到峰值而ADAMTS13活性降至谷值的生理变化密切相关［14］。从临床表现来看，妊娠合并TTP患者通常呈现以下典型特征［9，14］：（1）急剧发生的重度血小板减少症（血小板计数多低于20×109/L）。（2）显著的溶血性贫血证据（乳酸脱氢酶水平超过1000 U/L，血清结合珠蛋白检测不到，外周血涂片可见超过1%的破碎红细胞）。（3）特征性神经系统异常（包括头痛、视觉异常、局灶性神经功能缺失或意识状态改变）。（4）肾功能受损：约占40%，表现为肌酐水平轻度升高、蛋白尿、少尿等症状［16］，急性肾损伤罕见，仅1%~2%的患者需要血液透析［17］。以上4方面临床表现联合发热，为TTP的典型五联症。TTP临床表现完全符合经典五联症者少见，约占10%［3］。值得特别关注的是，约30%的妊娠合并TTP患者会出现子宫收缩异常或胎动减少等产科特有症状，这一现象被认为与胎盘微循环血栓形成引发的胎儿窘迫状态直接相关［8，18］。

由于妊娠期生理变化可能掩盖或混淆TTP的典型表现，实验室标志物的精准检测尤为重要。以下为关键早期诊断标志物及其临床应用价值。

2.1  ADAMTS13活性与抑制物检测  ADAMTS13活性＜10%是诊断TTP的核心依据，其灵敏度＞90%，是TTP最具特异性的实验室指标，可有效区分TTP与其他TMA，如溶血尿毒症综合征（HUS）或子痫前期［19］。ADAMTS13抑制物检测可有效区分免疫性TTP与遗传性TTP，约90%的免疫性TTP患者可检出抗ADAMTS13自身抗体，ADAMTS13抑制物检测通常为阳性，而遗传性TTP主要是因为ADAMTS13基因突变导致酶合成障碍，无自身抗体产生，故抑制物检测通常为阴性［20］。但ADAMTS13抑制物检测通常需24~48 h，可能延误治疗决策，且约10%免疫性TTP患者因抗体低滴度或免疫复合物形成而呈假阴性。同时妊娠晚期ADAMTS13活性可能生理性降低（但通常＞20%）［14］，需结合临床与其他指标综合判断。

2.2  微血管病性溶血标志物

2.2.1  乳酸脱氢酶（LDH）  妊娠期TTP患者LDH显著升高（通常＞1000 U/L），LDH是红细胞破坏后释放的酶，其水平升高直接反映血管内溶血程度［3，21］。妊娠期TTP患者出现微血管血栓导致器官缺血（如肾脏、中枢神经系统），进一步促使LDH释放。LDH动态变化可监测治疗反应，持续升高提示病情未控制或复发风险。不过需排除其他溶血性疾病（如自身免疫性溶血性贫血、恶性疟疾）及组织损伤（如心肌梗死、肝坏死）。当TTP与HELLP综合征难以快速鉴别时，有研究显示LDH/天冬氨酸转氨酶（AST）比值＞22.12可作为支持TTP诊断的重要血清学指标，HELLP综合征因肝酶显著升高，比值通常较低［19-21］。这一快速检测方法显著缩短了从诊断到治疗的时间窗，有效降低了围产期TMA相关的孕产妇并发症及死亡风险。

2.2.2  外周血涂片破碎红细胞  破碎红细胞比例＞1%具有诊断意义［19］。妊娠期TTP出现微血管病性溶血的特征，红细胞在狭窄的微血管中受机械剪切力破坏，形成盔甲形、三角形等不规则碎片。但需排除子痫前期、HELLP综合征等其他微血管病变，子痫前期和HELLP综合征的破碎红细胞比例通常较低（＜1%），且伴高血压、蛋白尿。

2.2.3  间接胆红素与网织红细胞升高  提示血管内溶血，但需注意妊娠期贫血可能影响基线水平。妊娠生理性血液稀释可能导致网织红细胞比例假性正常［22］。

2.2.4  血小板动态监测  血小板计数进行性下降（＜50×109/L），TTP患者血小板减少严重，但自发性出血（如颅内、消化道）较少见，通常血小板下降程度与出血症状不符（如无产道或穿刺部位严重出血）［19，21］。血小板减少合并溶血是TTP区别于妊娠期特发性血小板减少症的关键。

2.3 妊娠期特异性鉴别标志物

2.3.1 可溶性酪氨酸激酶-1（sFlt-1）/胎盘生长因子（PLGF）比值  子痫前期患者比值显著升高，而TTP通常正常，有助于快速鉴别［19］。

2.3.2 肝功能与凝血功能  TTP患者转氨酶轻度升高（通常＜2倍正常值），且凝血酶原时间（PT）或活化部分凝血活酶时间（APTT）正常，可与HELLP综合征或弥散性血管内凝血（DIC）区分［19-20］。

临床上当孕妇出现MAHA和重度血小板减少（血小板计数通常＜50×109/L），无论是否伴有神经系统、肾脏等器官损害，且无其他明确病因（如感染、DIC、恶性肿瘤等）时，都应高度怀疑TTP。

03妊娠合并TTP早期诊断的挑战

妊娠合并TTP起病急骤、进展迅速，早期诊断对后续治疗及改善母儿预后至关重要。但妊娠合并TTP患者临床表现存在个体差异，且妊娠期生理变化可能掩盖或混淆TTP的典型表现，在辅助检查中，ADAMTS13活性检测是确诊TTP的关键实验室依据，但由于该检测耗时较长（通常需数小时至数天），这使得妊娠合并TTP的早期识别和鉴别诊断面临重大挑战。《血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国指南（2022年版）》指出［23］，对高度疑似患者可使用PLASMIC评分系统［24］进行发病危险度评估：0~4分为低危，TTP预测效率＜5%；5分为中危，预测效率为5%~25%；6~7分为高危，预测效率为60%~80%。见表1。2020年的一项Meta分析验证了PLASMIC评分系统在疑似TTP患者诊断及治疗决策中的重要性［25］。

妊娠合并TTP需与妊娠合并HUS、HELLP综合征鉴别，主要是因为三者均存在溶血、血小板减少的临床表现。表2系统性地归纳了3种疾病在实验室检查方面的关键鉴别要点［19-22］。由于疾病发展过程中病理生理变化的动态性，临床表现往往呈现显著的异质性，故亟需开发更具预测价值的生物学标志物组合，以提高疾病早期识别和鉴别诊断的准确性。多项研究表明，通过血液学指标可有效区分TTP与其他TMA。在血清学指标方面，研究显示LDH/AST比值具有重要鉴别价值，比值显著升高提示TTP可能，而AST值明显增高伴sFlt-1/PLGF比值超过85则更倾向HELLP综合征［20-21］。进一步研究证实，当临床难以快速鉴别TTP与HELLP时，LDH/AST比值＞22.12强烈提示TTP，TTP以溶血为主导，LDH显著升高，而肝损伤较轻，导致LDH/AST比值显著增高；HELLP综合征以肝细胞坏死为主，AST/丙氨酸转氨酶（ALT）升高更突出，LDH/AST比值通常＜15［3，19］，LDH/AST比值可在1 h内获得结果，为紧急启动血浆置换提供即时依据。研究发现，TTP患者的未成熟血小板比例和破碎红细胞计数显著高于子痫前期及HELLP综合征患者［26］。也有报道，入院时尿蛋白/尿肌酐≤1.5（伴或不伴血清肌酐＜200 μmol/L）且血小板计数≤30×109/L的组合指标对TTP具有较高预测价值［27］。血清学检查结合临床表现对TTP的早期鉴别有着重要意义，可避免HELLP综合征患者不必要的血浆置换，同时减少TTP患者因延误治疗导致的器官不可逆损伤，有效降低围产期TMA相关的不良结局风险。

值得注意的是，由于TTP和HUS本身发病率较低，现有研究的样本量普遍偏小，同时这些疾病在病程演进中可能表现出相似的非特异性症状，但其潜在的病理机制和预后转归存在本质差异。这种临床表型的重叠性凸显了传统诊断方法的局限性，寻找特异性分子标志物对妊娠合并TTP的早期识别有着重要的意义。

04妊娠合并TTP的治疗方案

妊娠合并TTP的早期规范化干预对改善母胎结局至关重要，可有效降低胎儿生长受限及围产期死亡风险。基于发病机制差异，遗传性TTP以血浆输注替代治疗为主导，免疫性TTP则需通过血浆置换联合免疫调节实现疾病控制［14，28］。

4.1  血浆置换  血浆置换是妊娠合并免疫性TTP的一线治疗方案，亦适用于高度疑似TTP患者的紧急干预［28］。若PLASMIC评分≥中危且实验室结果待归，建议在8 h内启动血浆置换（40~60 mL/kg，每日1~2次）。确诊后需持续治疗，直至临床症状缓解且血小板计数连续2 d维持正常，随后逐步减少置换频率，直至产后停止治疗。当无法在24 h内开展血浆置换时，可临时采用新鲜冰冻血浆输注（每日20~40 mL/kg），但需密切监测容量负荷。针对遗传性TTP患者，妊娠确诊后需即刻启动血浆输注治疗，初始剂量不低于5 mL/（kg·周），并根据孕周增长逐步调整输注频次，确保ADAMTS13酶活性持续高于5%。若出现TTP临床症状，需调整输注剂量或转为血浆置换，且血浆输注应持续至产后3周［4，14］。若TTP发病早于妊娠24周，产后需继续维持血浆置换治疗6周至6个月以巩固疗效。分娩前实施血浆置换有助于优化母体ADAMTS13活性，降低围产期并发症风险［29］。

4.2  糖皮质激素  妊娠早期应用糖皮质激素虽存在潜在风险，但在合并免疫性TTP的治疗中具有不可替代的临床价值。目前指南推荐将糖皮质激素联合血浆置换作为免疫性TTP的基础治疗方案，其作用机制包括抑制过度炎症反应、减轻器官损伤以及调控自身抗体生成［29］。优先选择甲泼尼龙（80~120 mg/d）或地塞米松（15~20 mg/d）静脉给药，待病情缓解后进入阶梯式减量阶段：每3日减少原剂量的1/3~1/2，最终调整为泼尼松龙口服维持，剂量控制在1~2 mg/（kg·d）范围内［14-15］。治疗期间需动态监测ADAMTS13活性，直至其恢复至正常参考范围方可考虑停药，全程治疗周期建议不少于30 d［29］。

4.3  免疫抑制剂  利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）通过清除B细胞来减少ADAMTS13自身抗体生成，但《血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国指南（2022年版）》明确将其列为妊娠期相对禁忌，建议育龄女性在计划受孕前至少6个月停药［23］。目前针对妊娠合并TTP的免疫抑制治疗尚未形成统一共识，临床需根据病情权衡利弊。对于难治性或复发性免疫性TTP患者，可考虑环孢素、硫唑嘌呤等替代方案，但需密切监测肝肾功能及胎儿安全性［30］。卡普赛珠单抗（抗血管性血友病因子药物）虽能快速阻断微血栓形成，但其胎盘穿透性可能增加胎儿颅内出血风险，国内外指南均不推荐作为常规治疗手段［29，31］。

4.4  支持治疗  对于常规治疗反应不佳的病例，可联合大剂量静脉输注丙种球蛋白（2 g/kg，分3~5 d输注），其作用机制涉及Fc受体介导的自身抗体清除及补体通路调节［29］。需根据病原学检查结果选择敏感抗生素进行精准抗感染治疗；若血小板计数持续＞50×109/L超过72 h，可启动低剂量阿司匹林（75 mg/d口服）进行二级预防，尤其适用于合并高血压或既往血栓史的高危患者［32］，需注意避免与糖皮质激素联用增加消化道出血风险；尚未进行血浆置换的患者不宜输注血小板，未完成血浆置换前输注血小板可能诱发广泛微血管栓塞，甚至导致多器官衰竭；在血浆置换后，仅限合并颅内出血、消化道大出血等危及生命的出血并发症时可考虑输注血小板。此外，基于基因重组技术开发的ADAMTS13浓缩制剂（如BAX930）已完成Ⅱ期临床试验，数据显示其可将遗传性TTP患者的急性发作频率降低83%［29］。2024年全球多中心Ⅲ期研究提示重组ADAMTS13在先天性TTP患者中表现出优异的疗效和安全性，可作为预防和急性治疗的首选方案［33］。

05孕产期管理

妊娠合并TTP的处理需根据孕周采取个体化方案［14，34］：早孕期发病者在病情稳定后建议行治疗性流产；中晚孕期发病者需立即启动血浆置换治疗，若治疗反应良好且母儿状态稳定（胎儿发育正常，母体未出现神经系统、肾脏或心脏等器官损害），可考虑继续妊娠。对于治疗无效或病情进展者应及时终止妊娠；获得临床缓解的病例建议在妊娠36~38周计划分娩，产后需维持血浆治疗不少于6周［35-36］。围产期管理强调多学科协作，组建由产科、血液科、麻醉科、新生儿科及输血科专家组成的救治团队，并保障重症监护支持。治疗期间需动态监测包括血小板计数、血红蛋白、LDH、LDH/AST比值、网织红细胞、外周血涂片及ADAMTS13酶活性在内的多项实验室指标［37］。

5.1  分娩方式的选择  阴道分娩适用于病情稳定、血小板计数＞50×109/L且无活动性出血或无器官缺血表现者，应尽量避免器械助产（如产钳、胎头吸引术），以降低创伤风险；剖宫产适用于血小板计数＜50×109/L、出现神经系统症状、溶血加重或胎儿窘迫等情况［15，38］。术前应备好血浆、血小板及冷沉淀，以降低围术期出血风险。

5.2  麻醉方式的选择  椎管内麻醉适用于血小板计数＞80×109/L且凝血功能正常者；全身麻醉适用于血小板计数＜80×109/L或存在凝血功能异常者；局部浸润麻醉仅适用于血小板极低或紧急情况下的补救性麻醉［15，29］。

5.3  新生儿管理  出生即刻需进行Apgar评分，采集脐血检测血常规（血小板、血红蛋白、网织红细胞）、血生化（胆红素、LDH）、血型及Coombs试验（排除ABO/Rh溶血）。后续进一步检查包括肾功能、感染筛查（如TORCH、血培养）。若母体为遗传性TTP，需检测新生儿ADAMTS13活性及基因突变［15，21］。

5.4  预后与随访  产后1个月内每周1~2次动态监测血小板计数、血红蛋白、网织红细胞、LDH、肌酐、尿蛋白及外周血涂片，血小板计数＞150×109/L视为病情稳定，若条件允许动态复查ADAMTS13活性及抑制物浓度。同时关注有无出血倾向、神经系统症状等临床表现。产后1~6个月建议每2~4周复查血小板计数、LDH，免疫性TTP每个月复查ADAMTS13活性及抑制物浓度，以指导免疫抑制治疗。遗传性TTP需终身监测ADAMTS13活性，至少在第1年前6个月内每个月1次，后6个月内每3个月1次；第2年每6个月1次，并定期输注血浆。后续需长期随访，每3~6个月复查血小板计数、LDH、ADAMTS13活性；当血小板＜150×109/L、LDH升高、血红蛋白下降、血涂片出现破碎红细胞视为复发，需重新启动治疗［23，39-40］。

5.5  避孕及再孕  对于TTP患者，若疾病未达到临床缓解或ADAMTS13酶活性持续处于低水平状态，应采取严格的避孕措施，推荐孕激素避孕药、宫内节育器及工具避孕。免疫性TTP建议疾病完全缓解、ADAMTS13活性＞60%且无抑制物后半年到1年后再次妊娠，遗传性TTP再次妊娠前需遗传学咨询［37］。

06结语

妊娠合并TTP是一种具有高致死性的产科-血液系统急症，其病理生理机制涉及ADAMTS13酶活性缺陷或抑制物介导的血小板异常活化，可导致多器官微血管血栓形成。早期识别与精准干预是改善母胎预后的关键，但目前临床仍面临诊断延迟、治疗标准化不足等挑战。未来关于妊娠合并TTP的早期识别和诊断的研究方向可聚焦于建立多组学生物标志物预测体系，开发床旁快速ADAMTS13活性检测技术，缩短确诊时间窗，建立抑制物定量检测的标准化流程，指导个体化免疫调节治疗。血浆置换联合糖皮质激素治疗为妊娠期TTP的一线治疗方案，重组人ADAMTS13及vWF靶向治疗是未来治疗研究的重要方向。同时在临床工作中，加强多学科团队合作，构建“产科-血液科-重症医学-新生儿科”快速响应团队，建立区域化诊疗中心网络，实现病例集中管理，提高救治效率。通过技术创新与体系优化，实现从“急救处理”到“全程管理”的方式转变，将是未来妊娠合并TTP诊疗的发展方向。由于病例数有限，有组织的多中心临床研究有望为这一特殊人群探索更精准的预测、诊断以及更安全的治疗选择。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  陈嘉敏：文献检索、初稿撰写；习芳芳：初稿修改；罗琼：文章总体结构的设计、论文修改、最终定稿

参考文献 略。

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2025年9月 第41卷 第9期

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