作者：朱正阳，杨惠泉，张鑫，张冰，南京大学医学院附属鼓楼医院

胶质瘤是起源于神经前体细胞与神经干细胞的恶性肿瘤，是最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤。目前外科手术切除辅助以术后放疗和替莫唑胺(temozolomide，TMZ)化疗是胶质瘤一线的治疗方案，新型治疗方法如电场治疗、靶向治疗和免疫治疗等也在逐步开展临床应用。胶质瘤患者对放化疗的敏感性及预后与肿瘤的组织学与遗传学特征密切相关。

目前，胶质瘤遗传学信息的获取主要依赖对手术切除或活检组织的测序，不仅耗时而且价格昂贵，对于肿瘤位于大脑深部无法进行安全切除的患者，则较难获取用于测序的肿瘤组织。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是临床胶质瘤诊治中最为重要的影像检查方法，对胶质瘤的术前定位、手术规划及治疗效果评估具有重要意义。

影像遗传学是医学影像学与遗传学相结合而形成的一门新兴交叉学科。近年来，计算机科学的突破性进展推动了影像组学与深度学习技术的融合，使基于多模态MRI 无创预测胶质瘤关键遗传学改变成为人工智能辅助诊断的重要研究方向。成人弥漫性胶质瘤的影像遗传学研究正呈现出多方面的发展趋势，具体表现为:研究规模由早期的单中心、小样本逐步扩展至多中心、大样本；研究方法从单一影像模态分析向多模态影像数据的综合利用转变；研究设计也逐步由回顾性分析迈向前瞻性、临床导向的研究模式。本文将结合2021 版世界卫生组织(World Health Organization，WHO)中枢神经系统肿瘤分类指南、影像组学与深度学习等信息技术，阐述成人弥漫性胶质瘤的影像遗传学新进展和未来研究与应用方向。

1.　成人弥漫性胶质瘤的新分类

2016 年第4 版WHO 中枢神经系统肿瘤分类指南首次将遗传学特征纳入成人弥漫性胶质瘤的分类标准，2021 年第5 版中枢神经系统肿瘤分类指南进一步强化了这一观念，要求综合肿瘤的组织病理学特征、恶性程度和分子标志物形成肿瘤的最终整合诊断。其中，成人弥漫性胶质瘤涉及的遗传学标志物包括：异柠檬酸脱氢酶( isocitrate dehydrogenase，IDH)，1p/19q 共缺失，X 连锁α 地中海贫血/ 智力障碍综合征( alpha thalassemiaretardation syndrome x-linked，ATRX)，肿瘤蛋白53(tumor protein 53，TP53)突变，O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶( O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT) 启动子甲基化，端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)启动子突变，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)扩增以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/ B ( cyclin-dependent kinase inhibitor 2A/ B，CDKN2A/ B)纯合缺失等。

依据肿瘤的组织学表现和遗传学特征，2021 年第5 版中枢神经系统肿瘤分类指南将成人弥漫性胶质瘤分为3 类:胶质母细胞瘤，IDH 野生型；星形细胞瘤，IDH 突变型；少突胶质细胞瘤，IDH 突变和1p/19q 共缺失型。

需注意的是，成人弥漫性胶质瘤的概念与胶质瘤病的概念不同。胶质瘤病在2007 版中枢神经系统分类指南中曾被视为独立病理分型，病灶跨越三个以上脑叶，常侵犯双侧半球，甚至延及脑干、小脑，边界不清。但在2016 版和2021 版指南中胶质瘤病被视为弥漫性胶质瘤的一种广泛浸润的表现形式，而非独立病理分型。胶质瘤的分子遗传学变异驱动了其独特的肿瘤生物学特性及病理生理过程，这些差异可在影像学层面通过肿瘤的形态学特征得以体现。

2.　成人弥漫性胶质瘤的影像遗传学评估

2. 1　成人弥漫性胶质瘤IDH 突变的影像遗传学评估　

IDH 是2021 年第5 版中枢神经系统肿瘤分类指南中成人弥漫性胶质瘤分类的核心基因。与IDH 野生型的胶质母细胞瘤相比，IDH 突变型的星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤患者拥有较好的预后和较长的生存期。新型靶向药物IDH 抑制剂沃拉西德尼等正处于临床实验阶段，对IDH 突变型胶质瘤的疗效较好。因此，术前预测IDH 突变状态对于评估患者预后以及筛选潜在的靶向治疗患者至关重要。突变型的IDH 可使得异柠檬酸被异常代谢为2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate，2HG)，调控DNA甲基化并引发一系列表观遗传学改变，促进肿瘤的发生与进展。

异常代谢物2-HG 可通过磁共振波谱技术(magnetic resonance spectroscopy，MRS)进行检测。IDH 突变型的胶质瘤可在MRS 2. 25ppm的位置检测到2-HG 峰，但肿瘤组织内2-HG 含量通常较低，在常规的3. 0T 的场强下易与其他代谢物产生混淆效应，进而导致假阳性结果，后续需在超高场5. 0T 及7. 0T 的设备上进行深入探索。T2 加权成像-液体衰减反转恢复序列错配征( T2-weight imaging fluid-attenuated inverssion recovery mismatch sign)T2-FLAIR 错配征是另一个极具特异性的反映IDH 突变的影像学征象。

部分IDH 突变型的胶质瘤，实性成分在T2WI 上呈明显高信号，而在FLAIR 序列上则表现为中央低信号，周围呈现高信号环，形成“高低信号错配”的特征性的影像表现。其成因是由于肿瘤内部的微小囊变使得自由水含量增多，进而引发FLAIR 信号衰减。T2-FLAIR 错配征是IDH 突变型星形细胞瘤的特异性影像表现。据报道，T2-FLAIR 错配征用于诊断IDH 突变型星形细胞瘤的特异性极高，几乎可达100%，但敏感性极低，仅为25. 9%。

极高的特异性使得放射科医生在诊断室内如识别出该征象，可不借助其他人工智能工具即可完成IDH 突变型星形细胞瘤的诊断。近年来，基于术前结构MRI 的胶质瘤IDH 突变预测研究取得了显著进展。在数据资源方面，除各医疗机构的专有数据集外，癌症基因组图谱(the cancer genome atlas，TCGA)作为最具权威性的公共数据库之一，是胶质瘤影像遗传学领域模型构建和验证最广泛采用的数据来源。TCGA 数据集因其开放获取特性和涵盖广泛的数据来源，已成为胶质瘤影像人工智能研究领域模型性能评估的基准标准，有效保障了不同模型间的可比性。

Choi 等运用自727 例胶质瘤的T1CE 和FLAIR 图像数据，采用卷积神级网络(convolutional neural networks，CNN)开发了自动分割模型，模型的Dice 系数在0. 86~0. 92 之间，研究者进一步整合2 维CNN 特征、影像组学特征及患者年龄等临床信息，构建了全自动多模态预测模型。该模型在首尔国立大学医院测试集表现出优异的诊断效能，曲线下面积(area under curve， AUC) 为0. 94， 准确率可达87. 9%；在TCGA 外部验证队列中仍保持良好泛化能力，AUC 为0. 86，准确率可达78. 8%，证实了其临床应用的前景。

另一项来自荷兰鹿特丹大学开展的多中心研究，纳入了来自16 家不同医疗机构的共计1 508 例胶质瘤患者的数据，构建了一个集成肿瘤分割与分子分型的多任务CNN 模型，基于术前三维全脑MRI 图像预测胶质瘤IDH 突变，在TCGA 测试集中AUC 可达0. 90，准确率可达84%。

Wu等运用了新型的Swin Transformer 模型在不进行肿瘤区域精确分割的条件下预测胶质瘤IDH 基因突变，在TCGA 外部测试集中AUC 可达0. 842，而传统的ResNet 模型AUC 仅为0. 805。除了结构MRI 外， 扩散加权成像( diffusion weighted imaging， DWI )， 磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)，动态对比增强(dynamic contrast enhancement，DCE)成像等功能序列也广泛应用于胶质瘤的影像遗传学研究。

表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC) 是DWI 的重要参数，可以反映瘤组织内的细胞密度和增殖活性，IDH 野生型的胶质母细胞瘤ADC 通常较IDH 突变型胶质瘤低。既往研究表明，相比仅纳入结构MRI 序列的影像组学和深度学习模型，加入ADC 序列可提高模型预测IDH 突变的效能。

近年来，一些新型扩散模型的出现，为胶质瘤术前影像评估带来了新的可能性，田传帅等运用三指数弥散模型预测胶质瘤IDH 基因突变，AUC 可达0. 976，Dp 参数是IDH 的独立预测因子。SWI 序列可反映肿瘤组织内的微血管增生水平和微出血灶，SWI 可通过瘤内磁敏感信号(intra-tumoral susceptibility signals，ITSS) 进行半定量评估组织内微血管增生以及微出血状态。IDH 野生型的胶质母细胞瘤ITSS 值较IDH 突变型高。

一项运用SWI 影像组学特征预测胶质瘤IDH 突变状态的研究，AUC 可达0. 841，准确率可达0. 755，证实了SWI序列联合机器学习模型在临床上具有一定的应用前景。DCE 定量血流动力学参数如容积转移常数(transfer constant，Ktrans)，可反映肿瘤组织内血管的渗透性。

一项利用DCE 定量参数联合DCE影像组学特征预测胶质瘤IDH 基因突变的研究表明，将DCE 的定量血流动力学参数与DCE 影像组学特征相结合，可显著提升胶质瘤IDH 基因突变状态的预测效能。相较于仅采用传统DCE 定量参数的预测模型，整合多维度DCE 影像组学特征后，模型的鉴别性能得到明显改善，AUC 可达0. 915。有研究者联合Ktrans 和ADC 序列构建肿瘤的生境图像，对比IDH 野生型的胶质母细胞瘤，IDH 突变型的肿瘤包含更多的低血管渗透性低细胞密度生境亚区，和更少的高血管渗透性生境亚区，IDH 突变状态不同的胶质瘤表现为不同的影像异质性。

2. 2　成人弥漫性胶质瘤1p/19q 共缺失的影像遗传学评估　

在2021 版WHO 中枢神经系统肿瘤分类指南中，1p/19q 共缺失与否将IDH 突变型的胶质瘤分为了星形细胞瘤，IDH 突变型以及少突胶质细胞瘤，IDH 突变和1p/19q 共缺失型。1p/19q 共缺失会导致1 号染色体短臂与19 号染色体长臂上DNA损伤修复基因表达量减少，进而提高肿瘤对放化疗的敏感性。因此术前明确胶质瘤1p/19q 共缺失状态对手术切除范围的规划、放化疗方案的选择、预后评估具有重要意义。

Yogananda 等利用TCGA 数据集中265 例患者的T2WI 影像资料，构建深度学习模型，三折交叉验证的结果表明该模型预测1p/19q 共缺失的平均AUC 为0. 78， 平均准确率为80. 97%。Yang等在结构MRI 的基础上，联合了DWI、SWI 和动态磁敏感对比(dynamic susceptibility contrast，DSC)等多种功能序列预测1p/19q 共缺失状态，综合多种模态的整合模型AUC 可达0. 88， 敏感性可达80. 36%，特异性可达78. 57%。一项荟萃分析结果显示，基于术前MRI 的影像组学模型预测胶质瘤1p/19 共缺失状态的平均AUC 为0. 87，平均敏感性为82%，平均特异性为80%。机器学习模型预测胶质瘤1p/19q 共缺失的表现较好，具有一定临床应用前景，不过目前的研究大多局限于小样本单中心，需要在更大范围的人群和更多的机型上进行多中心验证。

2. 3　成人弥漫性胶质瘤MGMT 启动子甲基化的影像遗传学评估　

MGMT 是一种DNA 损伤修复酶，可以帮助肿瘤细胞抵抗TMZ 等烷化剂引起的碱基错配来抑制细胞凋亡，从而降低烷化剂的细胞毒性效应，导致肿瘤细胞产生对化疗的耐药性。当MGMT 启动子甲基化时，该酶的转录表达受到抑制时，该酶的转录表达受到抑制，肿瘤细胞对烷化剂的敏感性显著增强，患者预后较好。

Chen 等基于多模态MRI 数据(T1WI，T2WI，T1CE 和ADC 序列)图像，通过分别提取肿瘤核心区及周围水肿带的影像组学特征，构建了融合ResNet深度学习网络的预测模型用于评估胶质瘤MGMT启动子甲基化状态。结果表明，T1CE 联合ADC 在肿瘤核心区域提取的特征组合具有最优的预测效能，AUC 可达0. 90，准确率可达0. 91，显著优于其他特征组合方案。Liu 等联合结构MRI，DCE 和扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)的影像组学特征预测胶质瘤MGMT 启动子甲基化状态，整合DCE 和DTI 影像组学特征可提高结构MRI 模型的分类效能，整合模型的AUC 为0. 868， 准确性0. 773，且模型表现优于1 年经验和5 年经验的放射科医师。

尽管在MGMT 启动子甲基化预测领域，影像组学和深度学习有一些积极的尝试，依然有学者认为凭借术前MRI 影像无法准确预测MGMT 启动子甲基化状态。Robinet 等研究人员在尝试了多种结构MRI 组学特征、多种特征选择方案、多种机器学习和深度学习分类器后，绝大部分模型在测试集中预测MGMT 启动子甲基化的准确率低于65%。

Zhu 等联合了结构MRI，ADC 和SWI 的影像组学特征预测，在各种特征组合方案中，最优模型的AUC 仅为0. 650，准确率仅为0. 707，加入功能序列依然不能提高MGMT 的诊断效能，模型表现远达不到临床应用的要求。因此，MGMT 启动子甲基化的影像遗传学研究尚存在争议，其原因可能是各医疗机构选择的MGMT 启动子甲基化检测方法和标准不同引起的分类标签不稳定，未来需要进一步规范基因标签的获取，纳入多中心数据扩大样本量，进行后续探索。

2. 4　成人弥漫性胶质瘤CDKN2A/ B 纯合缺失的影像遗传学评估　

CDKN2A/ B 基因位于9 号染色体，CDKN2A 基因编码p14 和p16 蛋白，CDKN/2B 基因编码p15 蛋白，通过抑制细胞周期依赖性激酶4/6负向调控细胞周期， 是重要的抑癌基因。CDKN2A/ B 纯合缺失可导致抑癌基因功能失活，进而促进细胞周期异常活化，最终驱动肿瘤发生与发展。在2021 年第5 版中枢神经系统肿瘤分类指南中，对于IDH 突变型的星形细胞瘤，无论组织病理学表现如何，如果检测到CDKN2A/ B 纯合缺失，则可直接诊断为WHO 4 级。Zhu 等运用标准化的胶质瘤MRI 评估系统——伦勃朗视觉特征(visually accesable rembrandt images，VASARI)构建回归模型预测CDKN2A/ B 纯合缺失，在内部和外部验证集中AUC 可达0. 80 ~0. 86。Park 等对88 例IDH 突变型的星形细胞瘤的术前结构MRI 和DSC 图像进行分析，多因素逻辑回归结果显示脑血容量(cerebral blood volume，CBV)的95 分位数和肿瘤的侵袭特征是CDKN2A/ B纯合缺失的独立预测因子，在独立测试集中AUC 可达0. 76，准确率可达87. 8%。

Yang 等通过对105例胶质瘤的术前结构MRI 和DCE 灌注参数进行分析，多因素逻辑回归的结果显示，对于IDH 突变型的胶质瘤，Ktrans 是CDKN2A/ B 的独立预测因子；对于IDH 野生型的胶质瘤，患者年龄和Ktrans 是CDKN2A/ B 的独立预测因子。两项研究均表明，胶质瘤的MRI 灌注参数与CDKN2A/ B 状态密切相关，这可能是由于CDKN2A/ B 可以通过解除对胶质瘤细胞增殖和血管生成的抑制作用，促进新生血管形成。而CBV 和Ktrans 的升高，提示肿瘤组织内血流量和血管渗透性增加，可以从影像宏观层面反映病理性血管增生的微观特征，进而为预测CDKN2A/B 纯合缺失提供依据。

Gumeler 等联合了影像组学特征和深度学习特征构建模型，在训练集中AUC可达0. 916，准确率可达0. 952，在验证集中，AUC 可达0. 866，准确率可达0. 912，在测试集中AUC 可达0. 862，准确率可达0. 902，且模型表现优于传统的影像组学模型。Zhang 等提出了一种新型的深度学习模型FN-Net，基于TCGA 数据集的术前T2WI和T1CE 预测CDKN2A/ B。结果显示，T2WI 模型的AUC 和准确率可达到0. 898 和0. 824，T1CE 模型的AUC 和准确率可达到0. 957 和0. 897。这两项研究展现了深度学习在预测成人弥漫性胶质瘤CDKN2A/ B 纯合缺失状态中的潜力。

3.　总结与展望

随着影像组学和人工智能技术的快速发展，基于术前MRI 进行成人弥漫性胶质瘤的影像遗传学评估已取得了长足的进展。除了传统的结构MRI外，越来越多的研究者开始尝试纳入功能序列以提高模型的分类效能。但目前绝大部分胶质瘤的影像遗传学的工作都停留在研究阶段，没有真正在临床展开应用。一方面是由于小样本数据训练出的模型未经过充分的临床验证，无法在真实世界中的复杂临床场景保持较高的分类效能；另一方面各家医疗机构对于AI 模型的准入存在一定的伦理限制，使得大范围的多中心验证较难展开。

未来胶质瘤影像遗传学与人工智能研究将朝着多模态数据深度整合的方向发展，通过融合多模态MRI、术中成像及术后病理数据，并结合基因组学、表观遗传学、转录组学和蛋白质组学等多组学信息，构建更全面的肿瘤分子图谱，以提升诊断与预后预测的精准性。通过关联影像特征与单细胞水平的分子表达差异，深入解析肿瘤微环境的互作机制。在技术发展层面，当前研究仍面临三大关键挑战:在数据治理方面，需运用联邦学习等隐私计算技术，在确保患者数据安全的前提下实现多中心协作；在人工智能模型的可解释性方面，亟需发展可视化分析工具和可解释算法框架，使模型决策过程透明化，从而获得临床医师的充分信任；在成本方面，高昂的技术成本可能限制临床推广，建议采用模块化开源平台和智能化分析流程来降低实施难度。展望未来，通过加强放射科、神经外科、病理科和生物信息学等多学科团队的紧密合作，加速技术创新向临床实践转化，将有望建立更加精准、个性化的胶质瘤诊疗新范式。

来源：朱正阳，杨惠泉，张鑫，等.成人弥漫性胶质瘤影像遗传学与人工智能研究进展[J].中国肿瘤外科杂志，2025，17(04):335-341.