作者：宋珍珍，济南市第三人民医院

脑水肿是指由物理、化学或生物等多种因素作用引起的脑内水分增加，导致脑容量增大的病理现象，是脑组织对各种致病因素的一种反应。脑水肿可分为血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿，两者的主要区别在于是否有血脑屏障的破坏，但很多情况下两者会或多或少并存。脑肿瘤瘤周水肿最常见于胶质瘤、转移瘤与脑膜瘤。瘤周水肿加重了瘤体的占位效应，进一步导致颅内压升高，还破坏了正常的血脑屏障，不仅增加了手术切除肿瘤的难度，还提高了手术并发症的风险。同时，在肿瘤治疗的随访中，通过观察水肿区的变化，可以评估肿瘤的治疗效果和复发情况。目前，瘤周水肿的发病机制尚不十分明确。本文就国内外对瘤周水肿的发生机制及其与影像学关系的最新进展作一综述。

1. 瘤周水肿的发生机制

血脑屏障是血液与脑组织之间的屏障，主要由毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞的血管周足和基底膜等构成，可限制物质在血液和脑组织之间的自由交换，是维持中枢神经系统内环境稳态的重要保障。在血脑屏障完整的情况下，血管内的血浆蛋白和电解质能够维持渗透压的稳定和水的平衡，但当血脑屏障结构受到多种生物因素破坏时，血浆蛋白等大分子的通透性将会增加，进而导致脑水肿的发生。此外，血脑屏障的破坏使得脑组织的天然保护屏障消失，引起脑白质损害，导致脑白质疏松，进一步加重瘤周水肿的发生。因而认为，血脑屏障结构和功能的破坏是血管源性脑水肿的病理基础。

1.1 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）

VEGF 又称血管通透因子（vascular permeability factor, VPF），是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子。20 世纪70 年代，Judah Folkman 发现肿瘤的生长取决于缺氧环境下肿瘤细胞释放的特定生长因子触发的新生毛细血管，这种特定生长因子即VEGF，具有增加血管通透性、降解细胞外基质、促进血管内皮细胞迁移、增殖及新生血管形成等作用。VEGF 包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盘生长因子（placental growth factor, PGF）等亚型，通常所说的VEGF 即为VEGF-A，可以促进新生血管形成和血管通透性增加。

与VEGF 特异性结合的受体称为血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factorreceptor, VEGFR），可以分为VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。其中VEGFR-1 和VEGFR-2 主要分布在肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成。VEGF 及其受体在人体和哺乳动物发育及维持器官稳态中的作用一直是基础医学研究的热点，目前已经对VEGF 受体激活的细胞传导通路有了全面的了解。其作用机制是VEGF 在低氧环境下与内皮细胞膜上的VEGFR 结合，使得受体自身磷酸化，进而激活有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases, MAPK），实现VEGF 的有丝分裂原特性，诱导内皮细胞增生。通过对VEGF 信号传导通路的研究成果获得了不少临床应用。

例如，抗肿瘤药物贝伐珠单抗主要是通过中和VEGF、阻断VEGF 与血管内皮细胞的VEGFR 结合并作用于VEGF 信号通路而发挥抗血管生成作用，目前已是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的一线治疗药物。又如老年性黄斑变性的患者玻璃体腔内注射VEGF 成为了新的安全有效的治疗方法。VEGF 的生物学特点决定其在中风事件的康复中有着两面性，一方面可促进新生血管生成而增加侧支供血；另一方面又可增加血管通透性，进而增加瘤周水肿的发生。

研究表明，VEGF 在脑肿瘤，尤其是胶质瘤、转移瘤与脑膜瘤中均有高表达，毛细血管内皮细胞之间的紧密连接遭到破坏，从而使新生血管通透性增加，产生瘤周水肿。一项关于胶质瘤瘤周水肿的研究表明，电镜下观察伴有明显瘤周水肿的星形细胞瘤，其瘤体与瘤周水肿内的毛细血管超微结构均有不同程度的改变。Wang 等在一项84 例恶性胶质瘤患者的肿瘤组织检测中，发现VEGF 在肿瘤组织和瘤周水肿组织中表达均明显增强，同时VEGF 的表达与瘤周水肿的大小密切相关，但与水肿的形状以及患者的性别、年龄无明显关系。

1.2 水通道蛋白（aquaporin, AQP）

AQP，是一种跨膜蛋白，可促进水在细胞膜的双向运输，主要在血管附近的星形细胞足突中表达。目前哺乳动物已知有13 种AQP，水按照渗透梯度流过AQP 孔以保持水的稳态，这提示其可能与很多疾病相关，且AQP 调节剂有望成为新药开发的治疗靶点。当然，在某些情况下改变AQP 转录和翻译的化合物也可能有益。例如，修改AQP7 表达以治疗肥胖。

AQP4被认为具有已知的AQP 家族中最高透水性，是中枢神经系统中表达的主要水通道，可发挥中枢神经系统中的主要AQP 作用，与血管一起构成血脑屏障，需要严格控制以确保中枢神经系统功能最佳。研究表明，脑水肿和缺血会增加AQP4 表达，在星形细胞瘤、转移瘤及脑膜瘤等水肿性脑肿瘤中表达增加，且表达与VEGF 表达存在较强的正相关。这已被证实与炎症因子的释放有关。

目前，对脑水肿的治疗措施有限，主要通过输注高渗溶液、糖皮质激素或最终外科手术去骨瓣的方法。在一项关于AQP4 敲除型（AQP4KO）小鼠免受细胞毒性水肿的影响实验中得出，抑制AQP4 对细胞毒性水肿有益，对血管源性水肿，由于其发生是水和血浆蛋白穿过渗漏的血脑屏障，可导致无法从脑组织中去除多余的水分，而使AQP4 KO 小鼠水肿加重。研究表明，AQP4 在瘤周水肿中的表达与水肿指数及肿瘤级别呈正相关。在一项关于脑膜瘤瘤周水肿与AQP4 表达的关系研究中，同样证实AQP4 高表达是构成瘤周水肿的重要因素，且与肿瘤级别无明显统计学差异。

1.3 其他因素

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）是一种锌离子依赖性内肽酶，能降解肿瘤细胞的细胞外基质成分，其中MMP9 是Ⅳ型胶原酶，可有效降解Ⅳ型胶原蛋白，有助于肿瘤细胞突破基底膜向远处转移。已被证实是肿瘤入侵的关键因素，在此过程中可释放VEGF，参与血管生成、诱导软脑膜供血，进一步促进瘤周水肿的发生。乏氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α）是缺氧状态下诱导基因转录的一种核转录因子，参与肿瘤细胞的存活及肿瘤血管的生成。研究发现，HIF-1α 与瘤周水肿呈正相关。

Jensen 等的一项263 例脑肿瘤患者的研究显示，HIF-1α、VEGF 与瘤周水肿、肿瘤恶性程度、肿瘤大小和微血管密度均呈正相关。白细胞介素6（interleukin-6, IL-6）是一种多效性炎性细胞因子，可通过改变血脑屏障内皮细胞形态学及渗透性，进而影响血脑屏障完整性。此外，IL-6 还可以通过诱导VEGF 和MMP9 的表达，进而促进瘤周水肿的发生。

软脑膜供血被证实在脑膜瘤瘤周水肿发病机制中发挥有重要作用，其本质在于瘤- 脑界面的破坏，血脑屏障结构不完整，使得脑膜瘤产生的致水肿物质经高通透的血管进入瘤周脑组织，加重水肿形成。

2. 瘤周水肿的影像学表现及应用

细胞毒性脑水肿水分在细胞内积聚，细胞普遍受累，灰白质膨胀，在CT 和MRI 中表现为灰白质清晰边界消失。由于血脑屏障完整，增强扫描可见脑组织无强化。血管源性脑水肿存在血脑屏障破坏，等渗液体及血清蛋白顺静水压可由血管进入组织间隙，因而，在血管源性水肿中存在组织间隙的扩大。与白质相比，脑灰质的细胞连结更紧密，对组织间液流动的阻力更高，这解释了CT、MRI 中脑白质发现血管源性脑水肿的原因，也解释了增强扫描病变区域强化的原因。

目前的影像学技术，如CT、MRI 等，在胶质瘤及瘤周水肿中起着重要的作用。瘤周水肿在CT 上表现为肿瘤周围的低密度区，CT 检查具有经济、方便、快速的特点；在常规MRI 上为无确切强化、T1 呈均匀低信号、T2 呈均匀高信号的肿瘤周边区域，多局限于脑白质区域，具有高分辨率、无电离辐射、多方位成像、软组织对比度好的优点，是脑肿瘤及瘤周水肿评估的主要检查方法。

瘤周水肿是中枢神经系统肿瘤的常见影像表现，幕上瘤周水肿的发生率高于幕下。有研究报道，后颅窝肿瘤所致瘤周水肿的发生率和严重程度均低于其他部位。胶质瘤的瘤周水肿与肿瘤级别呈正相关；高级别胶质瘤的瘤周水肿发生率在80% 以上，低级别胶质瘤瘤周水肿发生率在40% ～ 60%。脑膜瘤瘤周水肿的发生率在2% ～ 92%，而脑转移瘤在影像学上的典型特点为“小瘤体，大水肿”。此外，功能性影像学检查，MR 灌注成像（perfusion weighted imaging, PWI）和功能性MRI（functional MRI,fMRI）为瘤周水肿的研究提供了更多信息，能准确显示微血管分布和组织灌注情况，还可在非对比强化检查中显示高局部脑血流量，为确定肿瘤的边界提供了参考。

MR 灌注成像：瘤周水肿影响脑组织灌注，高级别神经上皮肿瘤的浸润生长使得瘤周水肿区T2 高信号中除水肿外，还含有沿血管周围间隙浸润的肿瘤细胞，以及伴有肿瘤血管生成的一系列变化，可以发现该区域MR灌注成像的相对脑血容量（relative cerebml blood volume,rCBV）较对侧正常脑组织高；而脑转移瘤瘤周区rCBV 下降，可用于疾病的诊断。另外，非对比剂MR 灌注成像- 体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM），可同时监测组织内水分子扩散及微血管灌注情况，较传统MR灌注成像更加安全、应用范围更广。

Yamashita 等研究发现，IVIM 在原发性中枢神经系统淋巴瘤和胶质母细胞瘤鉴别中有重要价值。显示IVIM可区分高级别胶质瘤和脑转移瘤瘤周水肿区的扩散和灌注特征的差异，为鉴别提供依据。磁共振波谱成像（proton magnetic resonance spectroscopy imaging, H-MRS）是利用化学位移原理，测定神经系统常见递质等化学成分的变化，为诊断和治疗提供信息的技术。研究显示，通过测定瘤周水肿区MRS 可辅助鉴别肿瘤的种类，且对肿瘤分级也有一定作用。龚光文等对48 例高级别胶质瘤和单发脑转移瘤的患者MRS 鉴别分析中，针对瘤周水肿区Cho/Cr、Cho/NAA 值比较，差异均有统计学意义（P ＜ 0.05）。

弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）对中枢神经系统疾病的诊断和鉴别诊断有其独特优势，能敏感地反映组织内水分子的运动，且对瘤周水肿区能提供更多信息。表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）可反映水分子弥散能力，是水分子弥散受限的量化指标，也是反映血管源性脑水肿的重要参数。这使得通过测定ADC 值辅助鉴别胶质瘤与单发转移瘤成为可能。

脑转移瘤是由VEGF、AQP4 等肿瘤因子及瘤体压迫引流静脉等所致的血管源性水肿，细胞外间隙水含量增加，水分子运动加快，ADC 值增高；而胶质瘤水肿带内因部分肿瘤细胞浸润而ADC 值低于转移瘤，DWI 呈等或稍高信号。此外，有研究认为，ADC 值可以反映高级别胶质瘤的瘤周浸润。高级别胶质瘤的瘤周水肿ADC 值低于低级别胶质瘤瘤周水肿，这与胶质瘤级别越高，瘤周浸润越明显的病理关系相符。

3. 存在问题及前景

近年来，瘤周水肿受到越来越多的关注，临床及影像学研究也有了很多突破，但瘤周水肿的确切产生机制尚不完全明确，进一步提高影像学技术对瘤周水肿的灵敏度和特异度，并辅助临床进行规范化、针对性的治疗是未来科学研究的方向。影像组学的概念是2012 年由Lambin等首次提出的，它是借助计算机医学软件从图像中挖掘大量量化的肉眼不可见的影像特征，并将其转化成可提取的信息，使用机器学习建立组学模型，用于疾病的定性、诊疗评估及预后预测等。

近年来，以影像组学为核心的人工智能技术取得了一系列重大突破，在脑肿瘤的诊断和患者预后方面展示了广阔前景。例如研究证实，一些影像组学特征可以鉴别高级别和低级别胶质瘤，也可以无创性预测异柠檬酸脱氢酶1、O6- 甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶等。在预后方面，有研究显示，影像组学对预后指标无进展生存期和总生存期的预测准确性超出了联合分子、临床和标准影像学参数（P ＜ 0.01）。

Sengupta 等利用影像组学的方法纳入高级别胶质瘤和转移瘤患者手术前后的T1WI、T2WI、FLAIR 图像及动态对比增强MRI 图像，在鉴别血管源性水肿和非增强性肿瘤方面错误分类误差仅2.4%。

总之，影像组学在颅脑肿瘤及瘤周区域的研究显示出巨大的潜力，同时也有新的挑战，比如针对图像预处理、特征提取及分析的标准化以及小样本量导致的过拟合等。

来源：宋珍珍.瘤周水肿发病机制及其与影像学关系研究进展[J].影像研究与医学应用,2025,9(14):6-10.DOI:10.20267/j.issn.2096-3807.2025.14.002.