作者：陈永强，张素欣，河北医科大学第四医院口腔科

涎腺腺样囊性癌（salivary gland adenoid cystic carcinoma，SACC）是一种双期导管- 肌上皮分化的上皮源性涎腺恶性肿瘤，主要由管腔上皮和肌上皮细胞构成，多见于腮腺、上腭，尽管其具有惰性潜能，但仍易频繁复发及延迟远端转移。高级别转化早期通常被命名为“去分化”，最早多用来描述软骨肉瘤，1999 年Cheuk 等首次将“去分化”现象识别为ACC 的一种不同形式，并称其为“去分化ACC”。

2007 年Seethala 等倾向于在唾液腺病理学中使用“高级别转化”（high-grade transformation，HGT） 的概念。“SACC 伴高级别转化”（SACC with high-grade transformation，HGT-SACC）临床相对少见，目前关于HGT-SACC 的概念通常是指在任何级别的常规腺样囊性癌中出现多形性有丝分裂活性高级别癌成分，组织学上两种成分可相互邻近或存在过渡区。为了区分高级别转化成分和传统成分，本文中的SACC 传统成分均表述为经典SACC。

1. HGT-SACC 的临床病理学特征

HGT-SACC 罕见，多发生在60 岁左右的老年患者，男性占比较女性略高，受累部位以颌下腺居多，其次为腮腺、腭部小唾液腺，偶见舌部、唇部及口咽的小涎腺。HGT-SACC 侵袭性极强，发生于腭部的肿瘤通常可伴明显骨质破坏，发生于颌下腺的肿瘤往往伴腺外延伸，以致其常伴手术切缘阳性。

根据Hellquist 的描述，大约43%~57% 的头颈部HGT-ACC 患者可发生淋巴结转移，而这种淋巴结转移的概率至少是经典ACC 的5~10 倍。在组织学上，经典SACC 是由导管上皮和肌上皮细胞组成的双期肿瘤，并表现出3 种主要结构，分别为管状、筛状和实状，在经典结构成分中，其胞核通常小且均匀，胞质少，无多形性，有丝分裂象少见。

每种经典成分在SACC 中所占比例因病例而异，传统多由筛状和管状混合组成，实性细胞略少见。目前经典SACC 的病理级别主要分为三级，Ⅰ级仅由筛状及管状构成，无实性成分；Ⅱ级由筛状和管状构成，实性成分占比小于30% ；Ⅲ级以实体性为主，实性成分大于30%，而一般存在实性成分或Ⅲ级分型往往预示一个加速侵袭生长的临床过程。

少数情况下，经典SACC 可发生HGT。HGT可发生于SACC 的最初表现中，也可在复发时发生，偶可见术后放疗后发生，而目前有学者倾向于其可能首先多发生于复发性SACC 中。HGT 成分约占ACC 的10%~100%，部分学者认为若HGT 成分小于10%，则应纳入HGT-SACC 的早期阶段。目前Chia 和Petersson 提出的早期涎腺HGT 可能的病理参考标准为：管腔细胞成分扩大，表现出细胞异型性增加或增殖活力的增加，同时，高级别管腔细胞巢周围有保留或减弱的肌上皮细胞。

HGT成分通常为低分化腺癌或实性未分化癌，少数可表现为中分化腺癌、肌上皮癌和肉瘤。HGTSACC的典型病理学特征为双相导管和肌上皮分化的消失、肿瘤细胞的巢状坏死以及间质的纤维结缔组织增生，镜下细胞多呈片状、巢状分布，核多形性明显且有丝分裂活性增加。部分HGT 中出现微乳头状和鳞状区域可能为伴高级别转化ACC 的独有特征，目前已有报道SACC 中局部可见微乳头状特征。此外，有个别文献报道了HGT-SACC中出现的罕见的梭形细胞区域，关于其意义目前仍不明确。

2. HGT-SACC 的免疫组化表型

HGT-SACC 主要由管腔上皮和肌上皮细胞组成，免疫组织化学方法可主要区分此两类细胞，经典SACC 中管腔细胞中的指标如CK7、CD117 等呈阳性表达，肌上皮细胞中的指标如SMA、P63、S-100 等呈阳性表达，而在HGT 中通常表现为肌上皮分化的部分或完全消失，因此，HGT 中CK7、CD117 等多为阳性，P63、SMA 等多不表达或弱表达。除CD117的弥漫表达和p63的减少或消失外，Ki-67 高增殖指数的获得及p53 过表达也是SACC高级别转化的重要表型。此外，在部分HGTSACC中也可见C-MYC 扩增和Cyclin D1 过表达，部分病例还报道原癌基因myb 可在SACC 和LACC中高阳性表达，提示myb对HGT的诊断意义重大。

3. HGT-SACC 的发生机制

目前，HGT-SACC 的发生机制尚不明确，有研究表明，在HGT-SACC 的病例中出现p53 基因的异常表达和C-MYC 扩增，且p53 基因的突变可发生在40% 的HGT 患者中，提示p53 异常可能与ACC 的HGT 发生有关。Falbo 等研究者发现CDKN2A/ARF 在HGT-ACC 中表现出等位基因的不稳定性改变，表明CDKN2A/ARF 通路可能与高级别转化ACC 的发生发展密切相关。

此外，在HGT-ACC 的遗传分析中，Nagao 等认为HGT的进展过程与Her-2 异常表达和pRb 基因产物缺失有关，而pRb 的缺失可能往往与HGT-ACC 中P16 的过表达相关。Quaking 结合蛋白为STAR 家族一员，是miR-29a-3p 靶基因的直接作用位点，miR-29a-3p 可能通过负性调节Quaking 起到靶向泪腺腺样囊性癌抑制剂的作用，该研究既从分子水平揭示了ACC 细胞HGT 的发病机制，也为ACC-HGT 的靶向诊断及治疗提供了参考。

4. HGT-SACC 的鉴别诊断

与经典实体型ACC 鉴别：在实体型ACC 中有时也可见细胞异型性、粉刺性坏死及频繁的核分裂象，但通常实体型ACC 坏死多为局灶性，其核小深染且单调，有丝分裂象一般在高倍视野下小于10 个，与之相反，HGT 坏死多为片集状分布，核大小为经典ACC 的2 倍，有丝分裂象更多见。同时，在实体型ACC 中，实体细胞巢的网状和管状结构在整个肿瘤中混杂且多保留局灶性肌上皮分化，而HGT 中两类结构明显分离且肌上皮标志物P63 等多完全消失。

此外，阳细胞指数Ki-67 在实体型ACC 中普遍<30%，而在HGT 中可多达50% 左右。与碰撞瘤鉴别：碰撞瘤是指两个独立来源的肿瘤从各自不同的起点发展，最后彼此接近结合并出现在同一部位，且大多碰撞肿瘤由肉瘤、癌、淋巴瘤的其中两者构成，而HGT-SACC 多存在逐渐过渡区，且此区域是不能确切其分类的低分化腺癌或实性未分化癌，另外，HGT 中p63 蛋白多丢失且免疫组化表达Myb。与肌上皮癌、伴HGT 的导管癌或低度多形性恶性腺癌等相鉴别：除MYB、p53 蛋白等特定标志物的鉴别标准外，还需对手术标本进行微观评估和细致的镜下检查，以找到典型的HGT 组织学特征，避免误诊漏诊。

5. HGT-SACC 的预后及治疗

HGT-SACC 预后较经典SACC 更差，据文献报道，伴高级别转化ACC 的中位生存期约为12 个月，总生存期平均约16 个月，而经典实体型ACC中位生存期约为36~48 个月，总生存期平均约69个月。HGT-SACC 极易快速复发及转移且生存率极低。Bhatia 等报告了1 例26 岁女性腮腺HGT-ACC 伴颞骨受累的患者，经腮腺和颞骨根治性切除加改良根治性清扫及缺损修复后，术后3 个月局部可疑复发，随访5 个月患者因肿瘤而死亡。

HGT 一旦在SACC 中出现往往提示其预后不良，但HGT 在SACC 中所占比例可能与预后无确切关联，此机制仍需进一步研究。关于HGT-SACC的预后，因病例样本量限制目前尚无绝对定论，有学者多倾向于淋巴结转移、手术切缘及肿瘤分期与HGT 预后相关。目前关于SACC 的治疗多采取以根治手术为主、放化疗为辅的联合治疗。积极的术后放疗是有益的，有研究发现，接受局部放疗的HGT-ACC患者比未接受局部放疗的患者有着更长的中位生存时间。

但目前关于HGT 化疗药物的选择尚无标准的方案参考，也缺乏特异性的靶向治疗HGTSACC的药物，对HGT 病例的不断累积和分子机制的深入探究，可能会有利于寻求有效的靶向治疗药物。综上所述，HGT-SACC 是一种极罕见的侵袭性肿瘤，预后较实体型ACC 更差，其具有独特的组织学特征和免疫组化表型，临床病理工作中应广泛取样，细致镜检以明确诊断。了解其分子发病机制和免疫组化特征将有助于开发新的靶向药物。

来源：陈永强,张素欣.涎腺腺样囊性癌高级别转化的研究进展[J].北京口腔医学,2025,33(04):302-304.DOI:10.20049/j.bjkqyx.1006-673X.2025.04.013.