作者：绍兴文理学院医学院（卞潇涵、冯初狄、徐莹）；绍兴市人民医院神经外科（张小兵、鲍武乔）

自发性脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是指原发性非损伤性脑实质内出血，其致残率和致死率均较高。深入研究ICH 的病理生理学机制对于临床实践具有重要意义。健康机体内肠道菌群（gut microbiota，GM）保持着动态平衡，并通过脑肠轴与中枢神经系统保持着紧密联系，为ICH 的研究提供了新视角。因此，本文从GM 与脑肠轴的关系、ICH 患者的GM 改变、ICH 后GM 及其代谢产物变化等方面展开，就GM 及其代谢产物与ICH 关系的研究进展作一综述。

1. GM 与脑肠轴的关系

脑肠轴是由神经传递、免疫调节、内分泌信号以及代谢交互等复杂途径构成的双向网络，在大脑与胃肠道之间形成紧密的调节反馈环。20 世纪初Barger 等率先揭示微生物具备合成神经递质的能力，为脑肠轴学说奠定了理论基础，随而衍生出“微生物- 肠- 脑轴”概念。在病理状态下，中枢神经系统损伤可通过脑肠轴对肠道产生病理生理学效应。有研究从组织形态学水平证实，自发性ICH 可诱发严重的肠道屏障功能障碍，包括肠上皮细胞破坏、绒毛增厚缩短、绒毛融合及固有层暴露等。GM 可通过产生代谢产物、调节免疫反应以及激活迷走神经等方式影响脑功能，而大脑通过自主神经系统和下丘脑- 垂体- 肾上腺轴调控肠道环境及GM 结构。

2. ICH 患者的GM 改变

ICH 患者的GM 改变是一个多层面的生物学过程，与患者肠道和脑功能均密切相关。ICH 后GM 改变通常表现为厚壁菌门、瘤胃球菌科和双歧杆菌等有益菌减少，这些细菌对于维护肠道屏障和调节免疫反应至关重要；同时潜在的梭杆菌门等有害菌可能增多，引发炎症反应，并通过产生内毒素加重肠道和全身炎症反应以及卒中后脑损伤。此外，有害菌的增多，还可能增加肠道感染风险，进一步破坏GM 的平衡。ICH 患者GM 的α 多样性降低意味着GM 丰富度和均匀度降低，可能削弱GM 的生态稳定性，进而影响肠道屏障功能。ICH 后GM 失调呈动态演变，急性期以病原体富集为主，而慢性期可能伴随特定菌群的恢复或持续失衡。因此，早期菌群干预可能对预防神经功能恶化有效。

3. ICH 后GM 及其代谢产物变化

GM 及其代谢产物在ICH 中具有重要作用，可通过多种直接或间接途径将信息传递给大脑，包括神经途径、免疫途径、神经- 内分泌途径和GM 及其代谢产物入血途径等。

3.1 短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA） 

SCFA主要是由GM 对膳食纤维进行发酵产生的，包括乙酸、丙酸及丁酸等，可通过脑肠轴影响中枢神经系统功能。ICH 后患者GM 中产SCFA 菌的丰度降低，进而导致粪便和血浆中总SCFA 水平下降，尤其是乙酸和丙酸。SCFA 代谢紊乱会影响肠道上皮细胞的营养作用，增加肠道通透性，使有害物质和细菌更易进入血液循环，破坏血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的完整性，并且介导神经炎症反应加重脑损伤。膳食纤维摄入不足或肠道微环境紊乱可进一步抑制产SCFA 菌的活性，加剧SCFA 代谢紊乱。因此，补充膳食纤维或SCFA 前体可能改善ICH 患者预后。

研究证实，SCFA 对ICH 后的恢复过程具有积极的调节作用，其中丁酸钠能改善轻度ICH 小鼠神经功能障碍和脑水肿，其潜在机制包括抑制小胶质细胞介导的炎性焦亡反应、促进神经元的抗凋亡作用以及肠黏膜屏障的功能修复。膳食纤维能促进ICH 后轴突再生，并降低ICH 患者大脑皮层蛋白激酶B、核因子-κB 蛋白表达水平。然而，SCFA 作为膳食纤维经肠道微生物发酵产生的主要代谢产物，是否通过蛋白激酶B/ 核因子-κB 信号通路改善ICH 患者预后仍需要进一步研究明确。

另有研究发现，SCFA 对小胶质细胞具有直接调节作用，可能通过其扩散至脑部后的表观遗传机制介导的。另外，SCFA 作为选择性的过氧化物酶体增殖物激活受体γ 调节剂，能够改善脂代谢和胰岛素敏感性；鉴于过氧化物酶体增殖物激活受体γ 信号通路在脑损伤后的炎症和氧化应激中至关重要，这可能为ICH提供新的治疗靶点。

BBB 的完整性对于维持脑部正常生理功能至关重要，但ICH 会破坏BBB，继而引发一系列不良反应，而SCFA 对于ICH 后维持BBB 完整性具有重要作用，其作用机制主要包括调节炎症反应、抗氧化应激以及直接改善BBB 结构和功能等。丙酸盐具有抗炎、抗氧化的作用，有助于保护BBB 的完整性。研究表明，ICH 后鞘氨醇激酶1（sphingosine kinase 1，Sphk1）、鞘氨醇-1- 磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）表达上调，并通过细胞外信号调节激酶1/2 信号通路促进脑内皮细胞核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族含热蛋白结构域蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）介导的焦亡，进而破坏BBB。因此，积极探索通过调节GM 来增加SCFA 生成，进而干预Sphk1/S1P 信号通路介导的BBB 破坏过程是一个值得深入研究的方向。

3.2 胆汁酸（bile acids，BA） 

BA 不仅介导外周组织对营养物质的吸收和代谢，还与中枢神经系统疾病联系密切。胆盐水解酶作为GM 的代谢产物，具有降解结合胆盐的能力，参与肝脏生成的初级BA向次级BA 的转化过程。在产气荚膜梭菌的作用下，胆盐水解酶凭借其酰基转移酶活性，能促使氨基酸与BA 的酰基位点结合，进而生成一系列多样的微生物结合型BA。ICH 患者的某些梭菌属多于健康对照组，而该菌属能促进7α- 脱羟基化作用，从而形成二级BA。此外，ICH 后患者的GM 功能发生改变，肠道屏障完整性受到破坏，肠道黏膜通透性增加，使得肠道内环境失衡。

梭菌属对环境变化敏感，ICH 后肠道微环境改变可使梭菌属生长、繁殖和代谢出现紊乱，可能进一步影响微生物结合型BA的生成。牛磺酸去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid，TUDCA）是一种次级BA，具有诱导细胞凋亡、抗炎和免疫调节等多种作用。在胶原酶诱导ICH 模型中，颈动脉注射TUDCA 可减少病灶容积和周围血肿，且胱天蛋白酶（caspase）活性下降。

另有研究证实，TUDCA 可减轻ICH 大鼠的脑损伤和改善神经功能，其机制可能包括以下4 个方面：（1）TUDCA可作用于线粒体，通过减少细胞色素C 等凋亡因子的释放，进而抑制caspase 激活程度，中断细胞凋亡的典型途径，减少神经元凋亡；（2）TUDCA 能降低内质网应激反应，减少炎症因子释放，进一步抑制神经元凋亡；（3）TUDCA 可调控小胶质细胞的活化状态，抑制其向促炎表型转化，降低白细胞介素（interleukin，IL）-13 等细胞因子的释放，有效减少神经元焦亡和炎症损害；（4）TUDCA 能激活抗氧化防御系统，增强超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的活性，清除过多的氧自由基，减少氧化应激损害，促进神经功能恢复。TUDCA 的产生与特定的GM 有关，如乳酸菌属、双歧杆菌属等益生菌通过调节肠道环境和抑制致病菌，进而间接维持TUDCA 的稳态。

3.3 三甲胺-N- 氧化物（trimethylamine n-oxide，TMAO） 

TMAO 主要源自食物中的胆碱和磷脂酰胆碱，在GM 的作用下，这些物质被代谢成三甲胺，再被肝脏黄素单加氧酶家族中至少1 种酶有效吸收并快速代谢，最终在肝脏中产生TMAO。血浆TMAO 水平与ICH 患者的临床预后密切相关。研究证实，TMAO 水平较高的ICH 患者通常预后较差，且血浆TMAO 升高是患者3 个月不良功能结局的独立危险因素。在ICH 患者GM 中，参与TMAO生成的细菌富集，而丁酸盐产生菌的丰度降低。另有研究证实，血清TMAO 水平与特定细菌高度相关，其中颤螺菌属sp.ER4、颤螺菌属sp.1-3 和多毛假解黄酮菌等与TMAO 水平呈正相关，小核桃形巨球形菌、缓症链球菌和柽柳猴双歧杆菌等与TMAO 水平呈负相关。

TMAO 具备穿透BBB 的生物学特性，且在心血管疾病中可通过介导血小板活化、炎症因子释放以及干扰胆固醇转运来影响血管功能。尽管ICH 与缺血性卒中的病理机制不同，但两者均涉及BBB 破坏和炎症反应激活，这为TMAO 参与ICH 病理学过程提供了潜在理论依据。但TMAO 在ICH 后的病理学机制和作用仍存在争议，GM 稳态失调或许为关键环节。有研究指出，胆碱饮食诱导的血清TMAO 水平升高对急性ICH 损伤的影响并不明显。此外，TMAO 还能调节细胞内活性氧水平，调控腺苷酸活化蛋白激酶及沉默信息调节因子1 等信号分子，又可能通过引发炎症反应进而间接干预神经递质代谢，影响谷氨酸、γ- 氨基丁酸等神经递质的合成及转运过程。

3.4 脂多糖（lipopolysaccharides，LPS） 

LPS 是革兰阴性菌细胞壁上的主要促炎成分。ICH 后，血浆LPS水平升高，可能与ICH 后GM 失调导致的细菌内毒素入血有关。ICH 患者因免疫抑制和代谢失衡，易发生感染，而感染相关的外周炎症反应亦会进一步增加LPS 水平，加剧ICH 后的BBB 破坏和神经行为功能障碍。有ICH 动物模型研究发现，肠道中某些革兰阴性菌增加，会通过分泌的LPS 激活全身炎症反应，并通过破坏肠道屏障进入血液循环中，导致“肠道渗漏-LPS 易位- 神经炎症”的恶性循环。LPS 还可触发NLRP3 激活，活化caspase-1，促进IL-1β、IL-18 释放并诱导炎症细胞焦亡。

ICH患者血浆caspase-1 水平升高，并与患者神经功能缺损程度成正比，提示该信号通路或许可作为干预ICH 后炎症级联反应的治疗靶标。针对NLRP3信号通路的治疗潜力，李媛等利用青蒿琥酯抑制NLRP3/ 凋亡相关斑点样蛋白/caspase-1 信号通路后，小鼠ICH 后纹状体炎症反应减少，小胶质细胞激活程度降低，进而脑水肿症状改善，但具体调控机制仍需要进一步探索明确。近期LPS 破坏BBB 的新机制被发现，ICH 后GM 失调使得血浆LPS 水平升高，激活大脑血管内皮细胞中的caspase-4/caspase-11/ 消皮素D（gasdermin D，GSDMD）信号轴，导致细胞膜孔形成并使紧密连接蛋白降解，最终导致BBB 通透性增加。基于此，推测ICH 后血浆LPS水平升高可能通过该信号通路加重神经炎症与脑水肿进程，这为开展联合抑制NLRP3 和GSDMD 双通路抗炎治疗策略提供了理论依据。

3.5 色氨酸（tryptophan，Trp） 

Trp 是哺乳动物体内的一种必需氨基酸，主要通过5- 羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、犬尿氨酸和吲哚等途径进行代谢，其代谢产物能够调节多种生理功能。GM 在调节Trp 代谢中起着关键作用，而GM 紊乱也会引起Trp 分解代谢的破坏。ICH 后，Trp 代谢途径被异常激活。由于Trp 在犬尿氨酸途径中的代谢增强，血清和脑组织中Trp 水平可能降低。此外，ICH 诱导的病理微环境促使吲哚胺2，3- 二氧化酶表达增加，且该过程被证实与5-HT 水平降低有关。ICH 后Trp 代谢相关菌属丰度明显下降，包括拟杆菌科、乳酸杆菌属和双歧杆菌属。同时Trp 代谢产物动态变化与GM 组成也存在密切联系。5-HT 是由Trp 在中枢神经元和肠嗜铬细胞中转化而成的神经递质，能调节T 细胞及B 细胞的功能，从而影响外周及中枢神经系统的免疫应答。

ICH 后，调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）数量增加与神经功能恢复有关。Treg 能够通过促进神经干细胞增殖和抑制星形胶质细胞增生来促进ICH后功能恢复，同时还能抑制炎症反应，以减轻ICH后的脑组织损伤。目前有研究揭示GM 通过调控Treg 分化进而加速ICH 后血肿消退的新机制。具体而言，当某些表达酚酸脱羧酶的特定GM 被耗竭时，其代谢功能发生障碍，导致粪便和血清中原儿茶酸水平升高，进而通过抑制蛋白激酶Cθ- 蛋白激酶B- 叉头框蛋白O1/3a 信号通路促进外周诱导性Treg 分化和数量扩增，加速血肿清除和神经功能恢复。但同为Treg 功能关键调节分子的5-HT，其与原儿茶酸在调控Treg 分化体系中是否存在功能协同或信号串扰是亟待深入探索的问题。

另有研究表明，Treg 可能通过IL-10/ 信号转导与转录激活因子3 信号通路来减轻缺血性卒中所致的炎症损伤，由此推测Trp 代谢也可能通过该信号通路在ICH后的神经恢复中发挥作用。犬尿氨酸途径（kynurenine pathway，KP）是Trp代谢的主要途径之一，Trp 在KP 中转化为犬尿氨酸，进而生成多种代谢物。在ICH 大鼠模型中，小胶质细胞内犬尿氨酸3- 单加氧酶的mRNA 转录水平及蛋白表达量均明显增加，该过程与p38 丝裂原活化蛋白激酶信号通路激活密切相关，提示Trp 代谢通路在ICH 后被异常激活。

ICH 后GM 紊乱，这种菌群失调可能通过影响Trp 代谢关键酶活性来进一步激活KP；此外，ICH 后炎症因子紊乱，干扰素-γ可以激活KP 的关键酶吲哚胺2，3- 二氧化酶，增加犬尿氨酸及其代谢产物的生成。犬尿氨酸可进一步激活内源性芳香烃受体，该受体与Ras 同源基因家族成员A/B 淋巴细胞瘤-2 基因相关X 蛋白信号通路的相互作用会加剧氧化应激和神经元凋亡，促进线粒体损伤和细胞死亡，从而加重继发性脑损伤。

来源：卞潇涵,张小兵,冯初狄,等.肠道菌群及其代谢产物与脑出血关系的研究进展[J].心电与循环,2025,44(05):576-580.DOI:CNKI:SUN:XDXZ.0.2025-05-025.