作者：王志坚，邱智华，广州医科大学附属第三医院妇产科，广州医科大学附属第二医院产科

妊娠期血小板减少是产科的常见问题，发生率约为7%~11%［1］。由于其病因构成复杂、生理与病理因素交织，临床处理又需兼顾母儿安全，使血小板减少成为产科医生管理的难点［2］。目前多数基层医院产科医生对妊娠期血小板减少女性更多是注意血小板减少的表象，对病因的思考多局限于临床常见的妊娠期血小板减少症和原发性免疫性血小板减少症（ITP）［3］，但随着多学科诊疗模式的发展及重症产科学的进步，一些罕见的重症血小板减少［如血栓性微血管病（TMA）、骨髓性恶性血小板减少等］也逐渐呈现在产科医生面前。由于正常妊娠与多种病因的血小板减少症在临床表现和实验室检查指标上高度重叠、不同原因重症血小板减少症的临床表现高度相似，使识别病因、机制及预测病程具有较大挑战性［4］。因此，重视妊娠期血小板减少病因的多因素、诊断和治疗的复杂性极其重要。

1  重视妊娠期血小板减少病因谱多元化与妊娠生理对血小板影响

妊娠妇女血小板计数低于100×109/L，称为妊娠期血小板减少。根据发生原因可分为3大类：（1）血小板消耗或破坏：如妊娠相关的血小板减少、自身免疫性血小板减少［ITP、系统性红斑狼疮（SLE）、抗磷脂综合征（APS）等］、TMA等。（2）血小板滞留脾脏：如中重度地中海贫血引起脾脏增大等。（3）血小板生成障碍：如再生障碍性贫血、血液系统肿瘤、严重的维生素B12和叶酸缺乏、感染等［5］。任何原因的血小板减少在妊娠期均可出现，只是发生率不同。临床最为常见的是妊娠期血小板减少症（GT）和ITP，前者为妊娠特异性血小板减少，占妊娠期血小板减少病例的70%~75%，后者为免疫因素所致，占妊娠期血小板减少的3%左右［6］。随着临床上对免疫性疾病检查项目的增多，SLE、APS、干燥症等引起的免疫性血小板减少病例越来越多被发现，随之而来的治疗问题摆在产科医生的面前。而HELLP综合征、血栓性血小板减少症（TTP）、非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）、灾难性抗磷脂综合征（CAPS）等重症血小板减少性疾病虽然在重症孕产妇救治中心已被深刻认识，但在基层医院产科仍不易被早期识别。这都反映出产科医生对血小板减少的病因和发病机制认识存在很大局限性。

临床产科医生的另一个问题就是没有深入思考妊娠特殊生理变化对血小板减少产生的复杂影响。这些影响包括以下方面。

1.1  妊娠生理与病理的界限模糊化  妊娠期血容量增加导致的血液稀释效应，曾被认为是GT的主要机制［7］。然而新近研究表明，胎盘源性微粒（PMPs）通过激活血小板膜糖蛋白受体，可能加速血小板清除。提示GT的生理性本质可能包含亚临床病理过程，需重新审视其与病理性血小板减少的鉴别标准。

1.2  免疫调节失衡的“双刃剑”效应  妊娠期免疫耐受可保护胎儿免遭排斥，但也为ITP的复发或加重创造了微环境。研究发现，调节性T细胞比例的下降与ITP孕妇血小板抗体滴度的升高呈显著负相关，而抗血小板抗体经胎盘转运引发的胎儿血小板减少风险，常常迫使临床医生在免疫抑制治疗与胎儿安全性之间寻找平衡点［6，8-9］。

1.3  妊娠并发症的“级联效应”  子痫前期合并HELLP综合征时，血管内皮损伤、补体激活及微血栓形成引起恶性循环，导致血小板消耗速率较单纯GT高3~5倍。子痫前期和HELLP综合征也往往是aHUS发生的诱因［10-12］。

2  重视妊娠期血小板减少鉴别诊断的“认知陷阱”

妊娠期血小板减少的多病因及妊娠生理的干扰，使诊断过程中需要掌握更多的信息，如病史、症状、用药史、家族史等；但我们要认识到，即使有了相关信息，临床表现的相似性、病因重叠的复杂性及实验室检查的限制性，也会使妊娠期血小板减少的病因确诊和相互鉴别非常困难［7］，故要注意以下3个问题。

2.1  病因重叠的复杂性  妊娠期TMA的发病机制涉及多种病理过程，有着相似的微血管血小板血栓形成模式，只是具体原因不同，血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性下降、补体系统异常、血管内皮损伤及胎盘相关因素均参与其中，并且遗传性因素和获得性因素也需区分［13］。（1）TTP是ADAMTS13缺乏和活性降低，无法正常剪切血管性血友病因子（vWF）而介导血小板微血栓形成。ADAMTS13基因突变导致ADAMTS13蛋白酶活性完全或部分缺乏，妊娠期激素变化或炎症可触发遗传性TTP急性发作［14］。因自身抗体抑制ADAMTS13活性导致的TTP为获得性TTP［15］。（2）aHUS是补体介导的TMA（CM-TMA）。妊娠期补体系统需严格调控以维持母胎免疫耐受，若孕妇存在补体调节蛋白（如CFH、CFI、CD46等）遗传变异或获得性抗补体因子H抗体，妊娠就可能触发补体替代途径过度激活，使补体终末复合物（C5b-9）沉积于血管内皮，导致内皮损伤、微血栓形成及器官缺血。（3）HELLP综合征/子痫前期时螺旋动脉重塑异常导致胎盘缺氧，释放抗血管生成因子［可溶性酪氨酸激酶-1（sFlt-1）］，抑制血管内皮生长因子（VEGF）和胎盘生长因子（PLGF），引发内皮功能障碍，诱发血小板凝集。这些病因还存在交织，子痫前期患者也存在补体经典途径和替代途径激活［16-17］；aHUS和HELLP综合征患者血浆中，ADAMTS13蛋白酶活性也可以降低；HELLP综合征/子痫前期是aHUS的诱发因素，病因可能存在重叠。

2.2  临床表现的相似性  不引起出血和器官功能损伤的单纯血小板减少可以称作“良性”血小板减少，包括GT、大部分ITP、部分血小板脾脏扣留等。由于只有血小板减少的表现，无其他器官损伤，从临床症状上不能轻易相互鉴别。如GT通常难以与轻型ITP鉴别，导致20%~30%的ITP病例被漏诊。

TMA作为一类“恶性”血小板减少性疾病，临床表现非常相似。广义妊娠期TMA包括HELLP综合征/子痫前期、TTP、aHUS、CAPS等，均表现血栓性血小板减少（血小板计数＜100×109/L）、血管内溶血性贫血［血红蛋白＜100 g/L、乳酸脱氢酶（LDH）＞正常值上限、结合珠蛋白检测不到、外周血涂片见裂体细胞］和器官损伤，被称为TMA典型三联征［18-19］。虽然不同类型TMA损伤的主要器官不同（HELLP综合征为肝脏、TTP为大脑、aHUS为肾脏），但它们同时也损伤其他器官。HELLP的肾脏损伤在发病早期就可出现，爆发性HELLP综合征肝、肾、心、脑都有严重损伤。TTP的肾脏损伤也是其诊断标准之一，而aHUS同样也可引起心、脑功能障碍。HELLP综合征常表现有高血压、上腹痛的症状，CAPS患者常见的临床症状也包括腹痛、高血压、呼吸困难甚至癫痫发作［20］。疾病进展的不同阶段，临床表现也不同。HELLP综合征患者中有12%在发病初期仅表现为孤立性血小板减少，直至溶血或肝酶异常显现才确诊。因此，TMA仅靠临床表现难以区分，必须依靠实验室检查进一步鉴别［11，21］。

2.3  实验室检查的限制性  ADAMTS13活性、补体调节蛋白检测是TMA相互鉴别的关键实验室检查方法，但这些检验指标并非在每个医院均可检测，并且检测耗时较长，使妊娠TMA早期识别、鉴别诊断和及时精准治疗面临重大挑战。器官活检可显示TMA的病理特征：内皮细胞肿胀并从基底膜剥离、微循环血栓形成、肾脏特异性改变、肾小球基底膜“双轨征”、系膜基质溶解或稀疏。在临床上，器官活检未作为临床常规检查项目，妊娠期的特殊性也限制其使用。

因此，更易获得并有鉴别诊断价值的生物学标志物的组合亟待开发。在TTP和HELLP综合征鉴别诊断的研究中发现，LDH/天冬氨酸转氨酶（AST）比值显著升高提示TTP可能，当LDH/AST比值＞22.12时强烈提示TTP；而AST明显增高伴sFlt-1/PLGF比值＞85，LDH/AST比值＜15更倾向HELLP综合征［15，22］。LDH/AST比值可在1 h内获得结果，为紧急启动血浆置换提供依据。其他相关研究发现，TTP患者的未成熟血小板比例和破碎红细胞计数显著高于子痫前期及HELLP综合征患者［23］；入院时尿蛋白/尿肌酐≤1.5且血小板≤30×109/L的组合指标对TTP具有较高的预测价值［24］。这些实验室检查手段尚未在临床开展，可作为后续研究方向。

3  重视妊娠期血小板减少治疗策略的革新

3.1  单纯血小板减少分层治疗体系的构建  GT和大多数ITP虽存在不同严重程度的血小板减少，但病情多呈“良性”，对妊娠影响不大，可基于血小板计数及出血风险的分层管理方案进行管理，见表1。

3.2  围产期管理的多学科协同模式  妊娠期血小板减少包括妊娠期并发症和合并症，其多因素和病情复杂性需产科、血液科、肾内科、神经内科和重症医学科等多学科团队共同协作，制定个体化诊疗方案［12］。HELLP综合征、aHUS、TTP、CAPS等危及产妇生命时，不论孕周，应立即行剖宫产终止妊娠。经治疗病情稳定的血小板减少孕妇，妊娠未满34孕周，可考虑继续妊娠，但需严密监测病情变化，做好随时终止妊娠的准备［14］。分娩决策的“三重考量”：（1）血小板动力学：ITP孕妇分娩前24 h血小板下降速率＞10×109/（L·h），需提前备血小板。（2）新生儿出血风险评估：产妇ITP、有血小板减少新生儿分娩史、或合并新生儿疾病者需尽快行新生儿血小板检查。（3）麻醉选择：硬膜外麻醉的血小板安全阈值从传统的75×109/L下调至50×109/L，前提是凝血功能正常。要建立产后管理的“时间窗”概念，TMA患者产后72 h为病情恶化高峰期，需持续监测LDH及肾功能。研究发现，产后第3天血小板计数较产时下降＞30%者，进展为慢性TMA的风险增加4.2倍。分娩决策均需由多学科共同讨论。

3.3  新治疗方法的使用  血浆置换（plasma exchange，PE）是TMA的一线治疗方案，尤其是针对TTP、妊娠期急性脂肪肝、CAPS。PE通过物理方法分离并清除血浆中的致病物质，如自身抗体、免疫复合物、炎症因子等，同时补充正常的血浆成分（如凝血因子），恢复内环境稳定。血液透析（hemodialysis，HD）对aHUS、TTP、HELLP综合征等疾病在保护肾脏功能方面有极其重要的作用。上述两种方法在妊娠期TMA的治疗中应及早采用［9，25］。

近年来，使用补体抑制剂等新型治疗方法被应用于TMA的治疗。依库珠单抗（Eculizumab）是补体C5抑制剂，通过抑制C5裂解为C5a和C5b-9，阻止膜攻击复合物（MAC）的形成，减少内皮细胞损伤和血小板血栓形成。联合使用抗补体治疗、PE、免疫抑制治疗和抗凝治疗，90%以上患者病情可得到明显缓解。同时有研究表明，Eculizumab治疗优于血浆疗法，目前Eculizumab已成为治疗aHUS的一线药物［26］。

妊娠期血小板减少的临床管理必将进入“精准医学”时代，其病因网络的复杂性要求我们在诊治方面突破学科壁垒，整合分子诊断、靶向治疗及智能预警技术［27-28］。唯有通过多中心协作研究与真实世界数据积累，才能实现从“被动应对”到“主动防控”的方式转变。未来可从两方面进一步探索，第一，分子机制的深度解析：新生儿Fc受体（FcRn）抑制剂与补体抑制剂已被证实可提升血小板数量，其作为治疗靶点的潜力值得进一步探索。第二，基于机器学习的多参数模型可能将鉴别准确率明显提升。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  邱智华：起草文章；王志坚：酝酿、设计和整理成文

参考文献 略

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2025年9月 第41卷 第9期

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)