作者：陈彬，白国辉，遵义医科大学口腔医学院；林彩，遵义市第一人民医院（遵义医科大学第三附属医院）

慢性牙周炎(CP)是一种由口腔微生物引起的非传染性的炎症性疾病，是导致成人牙槽骨吸收而进一步导致牙齿松动脱落的主要原因，它的危害不止于牙齿，还可能与口腔癌的发生存在关联。有研究表明，牙周炎的总体患病率为45% ~50%，严重影响了世界人口的11. 2%，是第六大最常见的人类疾病。此外，牙周的细菌及细菌诱导的炎症介质可以传播到全身多器官，从而促进各种病变的发展，比如:阿尔茨海默病和帕金森病、糖尿病、心血管疾病、呼吸系统疾病、代谢病、不良妊娠、风湿病等。

牙周炎的主要致病菌是牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis，P.g)，它是一种高度适应性病原体，含有菌毛、荚膜、牙龈蛋白酶等多种毒力因子，能破坏宿主组织和上皮细胞，其中菌毛是附着在外膜上的细长突出结构，在其黏附、侵袭、定植以及与宿主和其他细菌的相互作用中均起到至关重要的作用；荚膜通过逃避免疫细胞的检测以及增加对吞噬作用的抵抗力从而促进牙龈卟啉单胞菌的致病性。

牙龈蛋白酶(gingipain)能帮助细菌黏附到龈下组织，通过改变宿主细胞的细胞骨架反应，以促进细菌侵袭，通过切割菌毛前体，修饰细胞黏附分子(cell adhesion molecules，CAMs)，来增强细菌与宿主细胞的黏附等。传统的牙周炎治疗方法包括洁治、刮治、根面平整等机械清除方式，局部或全身抗生素应用和翻瓣、植骨等手术治疗方式，以及逐渐出现的激光治疗、光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)等新兴疗法，但均存在一定局限性，如抗生素的耐药、复发率高、治疗周期长、患者依从性差、经济与技术要求高等。

为了更有效治疗和预防牙周炎，克服既往治疗方法中存在的缺点，大量研究证明基因疫苗、外显子等可有效防治牙周炎，但均处于动物研究阶段。哺乳动物的乳汁是机体通过协调作用产生的分泌物之一，初乳是指哺乳动物生产后最初几天的乳汁，含有丰富的宏量营养素、微量营养物质以及生物活性物质(如:免疫球蛋白、乳铁蛋白、母乳低聚糖、抗菌肽、细胞因子等)，提供人体必需营养的同时还能促进人体生长发育、抗菌、抗炎及免疫调节等作用。

免疫乳则是(immune milk)是指给哺乳动物(主要指奶牛、山羊等)选择性地接种一些能够引起人或动物疾病的细菌、病毒或其他一些外来抗原刺激机体发生免疫应答，以分泌特异性的抗体和相应的免疫因子到乳汁中，这种含有特异性抗体和免疫因子的乳汁(主要是初乳)叫做免疫乳。

免疫反应过程中，机体的免疫系统不断被激发并持续不断地分泌抗体到乳汁中，这些抗体能够特异性地中和或消除相应的抗原，而不会干扰正常菌群的生长，所以对妊娠期动物接种一种或多种特定抗原所获得的初乳就成为了免疫初乳。免疫乳作为一种新型功能性乳制品，除了其自身存在的天然优势(如免疫调节、抗炎、抗菌等功能)，还能特异性结合病原菌，可以减少抗生素使用、降低创伤等，为牙周炎的个性化治疗提供新的思路。

1. 免疫乳的成分和功能

1. 1 免疫球蛋白

免疫球蛋白是一种具有抗体活性的球蛋白，根据其抗原特异性的不同，分为IgG、IgA、IgD、IgE、IgM 5 大类，以不同浓度存在于血清、牛奶和初乳中，在母乳中最主要的是分泌型IgA(sIgA)，其次是sIgG，sIgA 通过阻止与宿主结合或直接中和来抵御毒素、细菌和病毒，IgG 是血清和牛乳中发现的主要免疫球蛋白，其次是sIgA、IgM，乳汁中IgG 与长期免疫有关，它不仅能激活补体免疫反应来破坏病原体，还能特异性识别外来病原体的表面抗原。

免疫球蛋白包括决定抗原结合特异性的可变区域和恒定的Fc 区域，一旦抗原被结合，就会形成免疫复合物，Fc 区通过与Fc 受体结合，与多种免疫效应细胞相互作用，如吞噬细胞、NK 细胞、树突状细胞和CD4+ T 淋巴细胞。牛奶中的免疫球蛋白有助于防止病原体与宿主细胞结合，将病原体呈递给巨噬细胞进行破坏，刺激T 细胞和B 细胞免疫激活，改变肠道菌群，并诱导局部IgA 的产生，因此，IgG 既可以提供被动免疫，又可以调节适应性和先天免疫系统。

在生物学方面，还能与相应抗体发生特异性结合而凝集，以固定细菌，中和病毒等。在牛奶中IgG 约占总免疫球蛋白的80% ~ 90%，且在体内半衰期较长，在63℃、30 min 的热处理后其活性基本不变。此外，IgM 则能通过将抗原包裹使其易于与补体结合并被破坏，起到抵御细菌和病毒感染的作用。总体而言，免疫球蛋白具有抗菌、抗病毒、调节免疫等生物活性功能。

1. 2 乳铁蛋白(lactoferrin，LF)

乳铁蛋白是哺乳动物乳汁中存在的一种多功能糖蛋白。它具有广谱抗菌、抗氧化、抗病毒等多种生物学功能，在牛乳中含量最高可达1 g/ L，能经胃蛋白酶水解成乳铁素，其抗菌性明显高于乳铁蛋白，与免疫效应细胞表面的特异细胞因子受体结合，激活免疫反应，易能穿透细胞膜进入细胞，选择性结合相关效应基因，从而促进或抑制这些基因的表达，起到抗炎作用；其抗炎活性还归因于其正电荷，通过该电荷与免疫细胞表面负电荷的基团(例如蛋白聚糖)相互作用，从而激活诱导生理性抗炎反应的信号通路。

乳铁蛋白受体存在于肠黏膜和肠道淋巴组织中，可以直接诱导肠上皮细胞的生长和增殖，从而改善铁及其他营养物质的吸收，同时当蛋白被降解为氨基酸残基肽时，显示出强大的抗菌、抗真菌活性以及抗癌、抗炎特性。还可通过下调白细胞介素-6(interleukin 6，IL-6)来调节铁调素和铁转运蛋白的合成，从而作用于全身性铁稳态，通过铁螯合控制活性氧(reactive oxygen species，ROS)产生，来调节铁的失调和氧化应激作用，从而对许多慢性退行性变疾病产生影响，比如那些影响肿瘤发展、炎症以及衰老的疾病。

通过在感染部位结合和隔离游离铁，剥夺微生物生长所需的必需底物并诱导抑菌作用，通过与糖胺聚糖(glycosaminoglycans，GAGs)结合抑制微生物与宿主细胞的黏附以及改善肠道中正常共生益生菌菌群的生长。通过与病毒竞争和细胞受体结合，与病毒包膜蛋白直接相互作用从而抑制病毒的感染，如:丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、轮状病毒、诺如病毒等。通过诱导减少内脏脂肪、中和黏膜中的细菌和降低肠道通透性，从而预防和治疗肥胖。

1. 3 母乳低聚糖(human milk oligosaccharides，HMOs)

母乳低聚糖是在母乳中发现的非乳糖低聚糖，功能多样、结构丰富，且不宜被消化，是母乳中仅次于水、乳糖和脂质的第四大丰富成分，对温度承受能力强，因此不受巴氏杀菌和冷冻干燥的影响，它能通过与肠道上皮细胞相互作用以改变微生物与其宿主之间的物理相互作用来促进有益细菌(如富含双歧杆菌的肠道微生物)的生长并抑制病原体。同时，平衡的微生物群和微生物组通过合成具有抗炎和抗过敏特性的短链脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)(如丁酸盐和丙酸盐)来降低过敏性疾病的风险，从而提供免疫学益处。

此外，HMOs 能增强抗原呈递细胞(如人树突状细胞)的功能，通过募集功能性调节性T 细胞，从而发挥免疫调节作用，其还能在Toll 样受体(Toll-like recep-tors，TLR)表达中发挥作用，识别入侵病原体和启动宿主防御功能。在初乳中含量最高，可以作为补充唾液酸的膳食来源从而增强记忆力。许多传染性病原体(如病毒、细菌、原生动物寄生虫等)需附着在上皮细胞表面才能复制。

而HMOs(母乳低聚糖)的潜在作用机制可归纳为:通过削弱、阻止或干扰病原体与细胞表面受体的结合，充当“诱饵受体”，从而阻断特定病毒、细菌或原生动物寄生虫与上皮细胞的黏附，在治疗和预防细菌、病毒、原生动物和真菌疾病方面发挥作用。同时还具有强大的抗菌和抗生物膜活性，无论是革兰氏阴性还是革兰氏阳性菌，比如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌等。HMOs 通过改变细胞增殖、分化和凋亡，以及细胞信号通路和细胞表面糖基化来影响上皮细胞和免疫细胞的反应，从而调节免疫功能，当HMOs到达结肠然后被完整吸收到血液循环时，它们可能通过介导免疫系统中的细胞间相互作用来发挥全身免疫调节作用，还能与其他生物活性成分协同作用，并通过多种途径发挥特定作用。

1. 4 乳过氧化物酶(lactoperoxidase，LP)

在牛奶含有的酶类中，乳过氧化物酶的含量位居第二，乳过氧化物酶、过氧化氢(H2O2 )和硫氰酸根离子(SCN- )可以形成乳过氧化物酶系统(lactoperoxidase system，LPS)，LPS 则可利用过氧化氢催化特定分子的氧化反应，生成具有广谱抗菌活性的中间产物，对细菌，真菌和病毒均具有作用，被作为一种活性抗生素和抗病毒剂。能够形成氧化卤化物和假卤化物，这两者是有效的杀菌小分子，同时可催化高活性H2 O2 还原为H2 O 的氧化还原反应，将硫氰酸盐(SCN- )氧化为对组织无害的次硫氰酸盐(OSCN- )，故其被确定为人类分泌物(如唾液，泪液和牛奶)中的天然抗菌系统。

同时，它通过二氧化应激、氨基酸饥饿以及低氧几个因素引起自噬而被降解，此外，也通过其特异性LON多肽酶(LONP2)和12/15-脂氧合酶(12/15-LOX)降解，通过降解和生物发生过程共同维持细胞中过氧化物酶体数量的动态平衡。有研究表明，在(25±2)℃ 的自然生产条件下，激活乳过氧化物酶体系可显著抑制初乳酸度的升高和细菌总数的增加，延长初乳的保存时间，并且对乳蛋白、乳脂、非脂乳固体的含量均没有影响。还有研究通过用硒氰酸酯和碘化物修饰乳过氧化物酶系统后可以用来对抗致龋生物膜，减少变性链球菌的活菌数量，从而起到抗菌作用。

1. 5 细胞因子

细胞因子来自乳腺的上皮细胞或乳汁中的免疫细胞，或是从母亲的循环中转移而来，而在母乳中检测到的细胞因子包括TGF-β、IL-10、IL-6、IL-1β、TNF、IFN-γ 和GM-CSF 等。TGF-β 可抑制初始T 细胞分化为Th1 和Th2 亚型，从而抑制Th1/ Th2 反应，通过分泌促炎细胞因子促进细胞介导的免疫反应，并分别促进IgE 和嗜酸性粒细胞反应，还促进FOXP3 表达的稳定并维持Treg 的分化，抑制免疫反应和缓和炎症，起到多种抗炎作用。IL-10 是一种具有抗炎和免疫调节功能的因子，能增加B 细胞的存活和扩增，特异性抑制T 辅助细胞1(Th1)效应细胞活性、自然杀伤细胞和巨噬细胞，从而限制其抗原呈递细胞功能，可抑制炎性IL-1、IL-6、IL-8 和TNF-α 的产生。

IL-6 则是一种多效性细胞因子，具有促炎和抗炎作用，在急性期反应的调节中起关键作用，这既增强了先天性的抗菌宿主防御，又限制了炎症的一些负面影响。TNF-α 由多种免疫细胞类型产生，包括粒细胞和CD4淋巴细胞，其作为一种内源性致热原，有助于全身炎症和免疫细胞调节。IL-1β 是IL-1 家族的一员，可在肠上皮细胞中诱导内源性先天性炎症反应，上调促炎性IL-8 的表达，并刺激核因子κB(NF-κB)通路。

2. 免疫乳在牙周炎治疗中的作用机制

2. 1 抑制炎症因子的表达

牙周组织从健康状态逐步过渡到进行性牙周炎，是由于组织中的促炎和抗炎因子失衡，炎症细胞如巨噬细胞、中性粒细胞等被激活，释放出大量炎症因子如IL-1、IL-6、IL-10、IL-17、IL-23、TNF 和Th17 细胞等，通过诱导趋化作用和活化中性粒细胞以及活化T 细胞和成纤维细胞来促进炎症。IL-1 和IL-23 诱导Th17 细胞活化，Th17 细胞可产生IL-17A/ F、IFN-γ、IL-21 和IL-6。Th17 细胞诱导成骨细胞和成纤维细胞激活RANKL 表达，从而引发破骨细胞的生成以及牙周炎中的骨质流失。

免疫乳中的免疫活性物质可以通过多种途径抑制炎症因子的产生和释放，如乳铁蛋白及其衍生肽能够通过降低TNF-α、IL-6 和IL-1β 细胞因子水平以及分别抑制IKK-β、p-IκB 和NF-κB(p65)的活性来影响上游和下游NF-κB 通路，通过靶向NF-κB 通路来调节炎症以预防和治疗牙周炎。部分乳源肽(β-乳球蛋白衍生物)具有类似IL-10 的抗炎效应。乳清蛋白可以促进巨噬细胞向M2 型(抗炎型)转化，促进炎症消退。免疫球蛋白也可以结合细菌及其毒素，减少炎症刺激，从而间接降低炎症因子水平。

2. 2 调节口腔微生物群

牙周炎的发生也与口腔多种微生物菌群失调密切相关，有研究通过宏基因组学测序发现牙周炎患者龈下菌斑中福赛坦菌、牙龈卟啉单胞菌等细菌丰度较高，而血链球菌、放线菌等较低，通过益生菌乳制品则能调节菌群多样性，改变口腔微生物群，改善口腔健康。免疫乳中的抗菌成分如乳铁蛋白、乳过氧化物酶等可以直接作用于口腔中的有害微生物，抑制其生长繁殖；乳铁蛋白能够结合铁离子，使细菌缺乏营养而生长受限，同时还能破坏细菌细胞壁的完整性。

溶菌酶可以水解细菌细胞壁的肽聚糖，导致细菌裂解死亡，乳过氧化物酶通过酶反应使细菌钝化失活，抑制其生长与代谢，从而起到抗菌的作用。免疫乳中的特异性抗体可以识别并结合牙周致病菌，如牙龈卟啉单胞菌、伴放线放线杆菌等，通过凝集作用促进其清除，从而改变口腔微生物群落的组成和结构，减少致病微生物的数量，恢复口腔微生态平衡。而其中的乳寡糖(唾液酸乳糖)作为益生元，可以支持口腔共生菌群生长。

2. 3 促进牙周组织修复

牙周炎微环境中的破骨细胞和成骨细胞的失衡，会增加局部炎症，导致牙槽骨的吸收，结合RANKL/ RANK/ OPG 通路在骨重建过程中的作用，表明了免疫乳中的细胞因子对骨代谢的调节功能，其促进了牙周组织细胞增殖和分化。如转化生长因子(TGF)-β 通过与细胞膜特异性受体结合，参与免疫调节、细胞生长和分化，从而起到抗炎、促进受损牙周组织修复的作用；生长因子EGF(如表皮生长因子)、TNF-β 等可刺激牙周膜细胞、成骨细胞等的增殖，促进牙周韧带修复和牙周组织的再生。

同时，如IL-12、IFN-γ 和Th1 细胞介导局部细菌的清除和牙龈卟啉单胞菌的控制，抑制破骨细胞活性，并在牙周炎的发病机制中表现出主要保护作用。此外，乳清蛋白中的谷胱甘肽、维生素E 可清除活性氧(ROS)，减轻氧化应激对牙周组织的损伤。免疫乳还能通过减轻炎症反应，为牙周组织修复创造有利微环境，减少炎症对组织修复过程的干扰，有利于牙槽骨的再生和牙周膜纤维的重建。

3. 免疫乳在牙周炎治疗中的应用前景与挑战

免疫乳作为一种具有多种生物活性的新型的功能性食品，它种类繁多、营养丰富，副作用少且适合长期使用，是一种安全、廉价、便捷，具有一定保健疗效的同时，还兼具抗菌、抗炎和促进修复的功能，在牙周炎治疗中具有广阔的应用前景。同时其天然、安全、多功能的特性使其有望成为传统牙周炎治疗方法的有益补充甚至替代方案，为牙周炎的治疗带来新的突破，其特异性抗体结合牙周致病菌的功能，可以考虑制定治疗牙周疾病的个性化治疗方案，比如:根据患者口腔致病菌基因型制定免疫原，提升抗体特异性，通过多价疫苗增强免疫功效；通过牙周炎疫苗免疫哺乳动物后获得具有特异性抗体的免疫乳的漱口水或凝胶等局部作用制剂，直接作用于牙周袋，延长抗体和活性成分的局部停留时间，也可通过口服免疫乳粉通过肠道免疫系统调节全身免疫状态，来影响口腔微环境。

目前免疫乳在牙周炎治疗中的应用仍面临一些挑战。首先，免疫乳成分复杂，其作用机制尚未完全明确，需要进一步深入研究以明确各种生物活性成分的作用靶点及协同作用方式，同时还需要进一步规范免疫乳的生产工艺和质量标准，以确保产品的一致性和有效性。其次，口腔的特殊环境可能降解抗体活性，或因个体差异影响免疫乳效果，需要通过一定载体保护抗体，增强靶向性，同时对于免疫乳生产中选择何种优势抗原的筛选标准以及生产中抗体效价的稳定性控制技术等仍需进一步探讨。

此外，免疫乳在人体临床试验中的研究相对较少，未来需在样本量计算、安慰剂对照设置、长期安全性监测(如肝肾功能、肠道菌群变化)及使用频率、时间、方式等方面突破设计难点，解决安全性问题，为临床应用做好准备。

来源：林彩，陈彬，白国辉.免疫乳在牙周炎治疗中的应用前景[J].临床口腔医学杂志，2025，41(08):498-501.