作者：朱明慧，卡力布努尔·马合木提，郝璐，新疆医科大学第二附属医院影像科

帕金森病（PD）患者在疾病发生和进展过程中，常常会出现不同程度的非运动症状，其中以抑郁最为常见，已有超过50%的PD患者会在病程中出现不同程度的抑郁症状。但是，鉴于帕金森病伴发抑郁患者（DPD）与不伴发抑郁的PD患者（NDPD）的一些临床症状和药物的不良反应高度重叠，加之缺乏全面的筛查机制，极易导致漏诊情况的出现，其抑郁症状常常未能得到充分诊断，临床治疗率仅为20%~25%。

这有可能进一步导致焦虑和惊恐发作，致使患者可能出现更高程度的认知和运动功能障碍，同时对患者治疗顺应性及整体疗效也构成潜在威胁，进而对患者及其家庭生活质量的各个方面均造成危害，极大程度上加重了家庭和社会的生活和经济负担。伏隔核（NAc）作为大脑奖赏系统的核心组成部分，参与调节多巴胺（DA）的释放，与杏仁核、前额叶皮质（PFC）等脑区共同作用于情绪的产生和调节。

近年来，结构和功能性MRI技术快速发展，使得对NAc 进行进一步影像学研究成为可能，为理解情绪调节障碍以及抑郁等精神疾病的神经机制提供了新的见解，有助于在临床上早期准确识别 PD患者抑郁症状及患抑郁风险，及时干预抑郁情绪在PD病程中的发生发展，并据此研究出更为有效的治疗和干预措施。

1. DPD的概述

DPD的病理生理机制极为复杂，主要涉及黑质-纹状体通路中多巴胺能神经元的变性和凋亡，导致脑中DA合成减少，含量显著下降，进而引发负向情绪和抑郁症状。DA 所涉及包括腹侧被盖区（VTA）、NAc 及PFC在内的中脑边缘通路，与大脑奖赏系统有密切关联性。中脑边缘DA系统神经元主要位于中脑的VTA，从这里发出投射纤维到NAc，通过改变NAc 的中央多棘神经元对皮质和皮质下谷氨酸能传入的敏感性，调节奖赏过程。因此，PD患者DA减少将导致情绪障碍和奖赏系统失衡，进一步引发抑郁。

2. NAc与抑郁症

NAc 作为边缘系统的一个组成部分，与嗅结节共同组成腹侧纹状体，也是基底核之一。NAc是边缘回路中一个整合节点，对奖励处理和产生动机行为至关重要，例如激活从丘脑室旁核到NAc 的输入可以诱导厌恶行为，而来自其他脑区的输入则可能携带奖赏信息，可能参与DPD发生病理生理改变和疾病进展过程。研究表明，抑郁症患者的奖赏回路功能受损，NAc是其中的关键靶点。通过深部脑刺激等技术刺激NAc可以改善抑郁症状，且持续给予NAc 高频电刺激可以立即提高难治性抑郁症患者的快感，降低抑郁评分。

迄今为止，直接针对NAc与DPD之间关系的文献较为有限，还是有一些研究提供了间接证据。一项针对NAc的γ-氨基丁酸能（GABAergic）神经元抗慢性应激诱导抑郁症的研究发现慢性不可预测的温和应激能够致使小鼠产生抑郁样行为。研究数据表明这些小鼠的NAc区域的抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的水平减低且有关GABAergic神经元兴奋性也有降低趋势。最近，国内有学者提出NAc 可能在七氟醚的抗抑郁样效应中同样具有影响作用：通过NAc 神经递质GABA可以对焦虑和抑郁样行为有一定程度上的改善。

在NAc 中，占比高达95%的神经元属于中型多棘神经元，这类神经元产生的神经递质是GABA。这些研究均间接佐证了这一观点，表明NAc 中GABAergic神经元的损伤可能与重度抑郁症（MDD）有关，且进一步证实NAc的GABAergic神经元参与了机体的抗抑郁作用。通常认为奖励处理异常被认为是MDD病理学的主要病因，快感缺乏和抑郁情绪是MDD的两个核心症状。PD患者目前除了病情本身的困扰，还因如工作能力、生活能力的丧失、形象的损害以及PD本身不可治愈性，精神压力也显著增加，进而导致抑郁。

王广基等提出NAc 的D1 神经元中cAMP 减低是精神压力导致出现抑郁样行为的关键环节。中脑边缘DA系统不仅对奖励做出反应，同时也会收到厌恶和压力的信号，这侧面佐证压力和奖励系统失衡可能参与在抑郁情绪发展过程中。另外，D'Ascenz等人提出在包括抑郁在内的精神系统疾病中，可以观察到NAc的N-甲基-D-天冬氨酸受体功能障碍，使神经元突触可塑性受损，这可能与大脑自然奖赏相关的学习和记忆机制有关，其主要发生机制是由于中脑皮层边缘系统产生持久的神经适应。该系统部分由VTA和NAc组成，证明了NAc在奖赏回路激励行为的发展和表达中起核心作用。这些发现均为理解NAc在奖赏回路中的驱动作用提供了新的实验证据。

另外，Evans 等学者提出部分PD患者的抑郁症状的出现与多巴胺失调综合征（DDS）具有紧密联系。DDS是一种由于PD患者在长期DA替代治疗上，不适当地过多服用了DA类药物，致使其出现成瘾样状态的疾病。实验研究发现，与非DDS患者相比，患有DDS的PD患者的腹侧纹状体由左旋多巴诱导的DA含量有明显上升趋势。而且，实验所得出的结论与PD疾病发展过程中DA能耗竭致使腹侧纹状体区域的左旋多巴含量异常的结论相一致。

NAc和纹状体都是大脑奖赏成瘾机制的重要环节，由此可见PD患者的抑郁样症状的出现与大脑的奖赏成瘾回路密切相关，且临床症状表现受脑中DA含量的影响。以上研究从不同方面表明NAc中DA及GABA系统的异常可能影响奖赏系统功能失调，导致情绪处理功能调节障碍，最终导致抑郁症状的出现。本文将围绕DPD的NAc结构与功能的异常变化，从结构MRI如基于体素的形态学测量（VBM）和扩散张量成像（DTI），以及功能MRI 如磁共振波谱成像（MRS）、静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）和正电子发射断层扫描（PET）/单光子发射计算机断层扫描（SPECT）两个方面展开综述。

3. DPD疾病NAc相关影像学研究进展

3.1 结构MRI

3.1.1 基于体素的形态学测量 

VBM是一种常用的灰质体积测量方法，通过计算机将脑部结构进行区域分割，对相关脑区体积改变进行定量分析，实现在宏观层面识别脑组织形态结构的细微变化情况，从形态学角度了解神经系统疾病的病理生理机制。在现有的研究中已有大量文献报道在DPD患者中的PFC、杏仁核和海马区域体积改变，而NAc 的结构变化却很少被提及。在国内，在一项PD患者大脑核团的影像学标志物研究中，马文辉等发现，PD患者的右侧NAc体积与正常对照组（NC）相比缩小约25%。

屈明睿等通过对40例DPD患者和26例NDPD患者以及33名健康对照者，两两对比发现右侧NAc 体积、左侧外侧眶额回皮层厚度和丘脑体积在DPD群体和NDPD群体之间具有显著差异，且在经过校正后，此差异仍具有统计学意义。这项研究还提出，VBM可以作为一个客观有效的影像技术工具来对MDD和DPD进行有效鉴别。在大脑结构成像方面，DPD与MDD都可能表现出有海马和PFC体积变化，但DPD患者黑质-纹状体特异性萎缩有望可以作为二者的一个重要的鉴别点。

在国外，TINA Z等人运用VBM的方法对PD组及NC组的边缘结构改变进行测量，发现边缘皮层下结构尤其是NAc 和杏仁核萎缩，且纹状体-丘脑与额叶-边缘皮质区域之间的功能连接减少，这与先前的研究结果一致，再次印证了NAc的结构改变与PD 的神经精神症状具有明显相关性。此外，在通过VBM技术对NAc 结构进行测量时，感兴趣区结构和体积、成像参数和统计分析参数应作为VBM测量结果准确性三大主要影响因素，尤其是结构和体积大小，极大可能影响VBM测量数据结构的可靠性。由于NAc体积很小，甚至不足1 cm3，这有可能会影响实验数据的准确性。另外，在未来利用VBM进行NAc区域脑体积测量研究时，应将VBM的操作可重复性也考虑在内。

3.1.2 扩散张量成像 

DTI主要用于描述神经系统疾病中白质（WM）纤维束微观结构和完整性改变。DTI使用基于体素三维高斯图分布来测量水分子扩散模型的大小和方向，来体现WM纤维束的完整性、方向性和连接性。理论上，在没有任何阻碍的情况下，扩散系数在所有方向上都是相同的。然而，WM中存在的髓鞘和细胞膜会阻碍水分子的扩散。因此，该系数在各个方向上都不同，即各向异性分数（FA）。FA取值一般在0~1。FA值越接近1，表示水分子扩散的方向性越强，WM纤维束的完整性、方向性和连接性越好。

另外一个DTI主要指标是平均扩散率（MD），反映水分子在组织细胞中的平均扩散程度。因为水分子自由扩散受限，MD在完整的WM纤维束中通常较低。如果MD值升高则可能提示组织的微观结构受损，如细胞毒性水肿、细胞膜受损等。通常，FA值降低和MD值升高即代表神经元纤维在主要纤维方向上的弥散增加，神经髓鞘出现继发性退化或直接损伤，神经元受损。郭鑫桂等运用DTI对术后认知功能障碍抑郁模型大鼠NAc 进行扫描，研究数据表明，与对照组相比，手术组大鼠NAc区域 FA值显著降低，MD值升高，说明NAc神经微观结构被破坏，水分子扩散特性改变。

NAc是VTA-NAc DA神经元环路结构联系的重要神经纤维，其传入纤维富含DAergic，NAc 神经纤维完整性破坏提示中脑边缘DA通路受损，DA含量下降。由此说明，NAc微结构的损伤或变化与抑郁症之间存在着紧密的联系，同时提示VTA-NAc的奖赏通路受损，其部分原因可能归因于NAc区域白质髓鞘的损伤或变化，且FA、MD值可作为监测抑郁的发生及其严重程度的有效指标。目前，使用DTI 技术研究DPD患者脑深部核团以及NAc 的形态学改变相关方面研究较少，有待于进一步深入。

另外值得注意的是，目前在国际上关于DTI 在DPD方面研究出现前后研究结果相悖的情况，尚存在一些争议，有待学者商榷和进一步研究讨论。这主要是由于在实际脑组织中，比如轴突、树突、脑脊液以及细胞器、膜的存在，水分子扩散的情况很难达到理想状态，常常为非高斯分布。在存在炎症、水肿等病理情况下，也会影响水分子扩散情况。这些因素均可能影响DTI的成像结果，会导致对DTI参数解释的困难，使相关DTI 的实验研究受到一定的限制。

这对未来运用DTI技术研究NAc在奖赏回路与DPD发生机制的研究有重要的提示意义，可以考虑运用对检测灰质微观结构特征方面更加敏感，且能够感知组织结构中的非高斯水扩散变化的扩散峰度成像等技术。

概括来说，DPD患者会出现不同程度的微结构损伤，具体表现为皮层萎缩及相关脑区体积改变，其中也包括NAc。通过结构MRI影像技术，从宏观、微观层面上研究NAc 的神经元结构异常变化，有助于解释NAc功能改变在DPD的病理生理机制中的作用。

3.2 功能MRI

3.2.1 磁共振波谱成像 

MRS 作为目前唯一无创性检查活体组织生物代谢变化的影像技术，可以运用无创的检査方式检测DPD患者脑中神经递质的变化，有助于更深入了解DPD的病理生理学机制和大脑代谢功能改变。基于MRS成像技术，抑郁相关的局部脑结构异常主要集中在前额叶边缘系统。过去已有大量研究证明此观点。有研究发现，通过质子磁共振波谱分析（1H-MRS）技术发现首发抑郁障碍患者前额叶神经元N-乙酰基天门冬氨酸/肌酸复合物含量显著减低，可能提示该区域神经元功能障碍，且对首发抑郁障碍有预测作用。

有学者使用1H-MRS在左旋多巴给药前后检测了PD小鼠模型纹状体和NAc 的代谢特征，发现在给予DA类药物左旋多巴后，PD小鼠的NAc及纹状体N-乙酰基天门冬氨酸、胆碱明显减低。N-乙酰基天门冬氨酸与维持神经膜的兴奋性有关，是神经元密度和生存的标志，含量降低提示神经元损伤性改变，且其含量高低与受损程度呈负相关。该研究表明在模型小鼠中纹状体和NAc的代谢特征发生明显改变，提示NAc结构完整性丧失，DA含量降低，但是在给予左旋多巴治疗后，这些脑区的代谢特征发生了进一步变化，抑郁程度得到缓解，更加有力地证明了NAc内DA浓度改变对抑郁症状的影响。

但是，该研究还是存在较大局限性，主要如下：（1）该研究基于小鼠模型，其实验结果可能不完全适用于人类PD患者，特别是要考虑到DPD病程长期性和遗传背景复杂性相关的方面；（2）该研究集中在给予左旋多巴前后，这可能忽略了疾病进展过程中其他时间点或治疗阶段的代谢变化。因此，结果可能无法全面反映DPD患者的代谢动态；（3）左旋多巴治疗可能本身就会影响脑内的代谢状态，这使得区分疾病本身引起的代谢变化和药物治疗引起的变化变得复杂。

3.2.2 静息态功能磁共振成像 

血氧水平依赖磁共振脑功能成像（BOLD-fMRI）是rs-fMRI的一种，主要原理是可以让受试者在保持大脑清醒的状态下，通过图像展示出神经元自发活动状态，再根据检测血液中血氧水平情况，评估大脑局部区域的代谢水平，从而能够准确地反映神经元的活动状况，为PD患者的诊断和治疗提供参考价值。NAc是富含DA的中脑边缘的关键组成部分，在接收VTA、内侧前额叶皮层（mPFC）以及杏仁核等多个脑区信号输入后，这些信号共同作用于NAc，调节NAc活动状态，进而影响个体的行为模式、情绪反应和调节。在MDD中，大脑异常奖励相关行为以及NAc、纹状体和mPFC等奖励处理区域中fMRI测量大脑代谢水平改变已有报道。

DAN和Wei等均通过rs-fMRI技术发现复发MDD 患者大脑默认模式网络（DMN）中NAc功能性链接显著下降，且边缘系统中的VTA与前扣带皮层之间的功能连接异常。DMN 是指包括mPFC、后扣带皮层和颞顶叶皮层等区域，DMN活动常被认为参与奖励处理过程，对与机体情绪调节至关重要，该区域的连接功能障碍可能与DPD具有潜在的关联性。有学者通过对中晚期DPD患者探讨全脑功能连接与抑郁之间的关系，得出结论：中晚期DPD在后扣带皮层、海马-杏仁核之间与NDPD患者存在明显差异，与包括NAc在内的边缘系统和DMN二者之间的相互作用联系有关。

魏鲁庆等人则发现中脑核团-皮层以及纹状体-边缘环路的功能和结构改变是DPD发生的重要环路基础。以上研究表明，在DPD患者的疾病发展和进展过程中，通过fMRI技术反映包括NAc在内的边缘系统神经元活动水平，均表明VTA-NAc和边缘系统的脑网络功能连接异常，且有可能加重患者的抑郁样行为。

3.2.3 PET和SPECT 

PET/SPECT技术能够利用多样化的靶向示踪剂，不仅能在分子层面以非侵入性的方式显示PD脑内DAergic神经元的功能状态异常，还可以反映脑葡萄糖代谢状况，对β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau 蛋白分布以及非DA神经递质系统特定成像。其中DA系统显像和18F-FDG PET脑显像在PD诊断中具有重要的临床意义，能够辅助临床医生验证诊断结果，提高早期PD疾病患者确诊的阳性率，从而在个体层面上实现对PD的明确诊断与有效鉴别。

目前利用PET/SPECT技术评估DPD脑神经递质含量变化和其他物质功能显像的研究主要集中于蓝斑（LC）、纹状体等边缘系统区域，尚未有系统阐述NAc内的神经递质改变的研究报道。在一项基于PET和18FMPPF的研究中，Ballanger 等对比了DPD 患者与NDPD患者的脑内5-HT 1A受体结合情况，研究结果提示边缘系统中5-HT 1A受体神经传递的异常可能参与了PD患者抑郁的神经机制。有研究发现存在DPD患者尾状核内［123I］FP-CIT 的结合量显著低于NDPD患者，提示PD患者的抑郁症状与尾状核内DAergic神经元退变有关。

NAc作为中脑边缘DA系统的最为核心的部分，与边缘系统的其他组成部分如LC、杏仁核、纹状体等脑域相互关联，存在密切的功能联系。例如，NAc和杏仁核同通过复杂环路共同调节个体的情绪反应和行为决策。虽然NAc 与LC之间的直接联系不如与杏仁核那样明确，但它们都参与情绪调节过程和机体应激反应。LC通过释放去甲肾上腺素调节大脑皮质的兴奋性，而NAc则通过释放DA来调节个体的奖赏和动机系统。这两个结构在应激和情绪调节过程中可能存在一定的协同作用。深入研究NAc 与其他相关脑区的功能改变，有助于对于更全面地理解PDP以及开发针对DA相关疾病的个体化治疗极为重要。

4. 小结与展望

综上所述，抑郁作为一种PD患者早期甚至首发的症状，迄今为止，临床上仍主要通过精神心理测量量表进行诊断和评估患者的病程。当PD患者的NAc 功能受损或不充分发挥时，其内部神经元的兴奋性失衡及可塑性异常可导致奖赏回路功能受损，出现大脑自下而上情绪加工的过度强化以及自上而下情绪调节障碍，进而引发抑郁症状。

当前国内外学者更多聚焦于研究边缘系统的形态结构变化和相关脑区功能异常连接，直接针对NAc与DPD之间关系的影像学文献较少，该领域仍具有很大的研究前景，值得更深层次的研究。NAc作为边缘系统的一个重要基石，根据现有研究关于NAc在MDD中的发病和相关奖赏回路机制的资料可以推测，NAc 参与DA介导的奖赏效应、奖赏记忆与行为调控以及成瘾行为等多个方面。因此，对于NAc 的研究不仅有助于揭示奖赏回路的神经机制，还可以为深入分析各种抗抑郁药物对DPD的疗效差异等提供了重要的理论基础和潜在的治疗靶点。

虽然尚不清楚NAc 与DPD的具体生理病理机制，但是随着关于神经系统疾病的相关影像学技术的进步和对此研究的逐渐深入，未来通过如借助光遗传学激活或抑制NAc的特定神经元集群为抑郁与睡眠障碍共病开发新的治疗靶点，以及结合人工智能算法尤其是深度学习模型，辅助医生进行病灶的自动检测、分类以及疾病严重程度的评估，提供更全面的诊断信息，有望能够更精确地操控和观测NAc 内特定神经元的活动，揭示其在不同行为状态下的实时动态变化，实现长期、无创地监测NAc神经元活动。

这为理解长期记忆形成、情绪调节机制提供宝贵数据资料，进一步探讨NAc 在帕金森病抑郁中的具体作用机制，以及针对NAc 的进行干预措施是否能够有效改善PD患者的抑郁症状，开发出更加有效的个体化治疗方法。

来源：朱明慧,卡力布努尔·马合木提,郝璐.帕金森病伴抑郁的伏隔核结构与功能异常:MRI分析[J].分子影像学杂志,2025,48(06):770-775.