作者：赵嘉义，胡小义，纪木火，南京医科大学第二附属医院麻醉科；杨建军，郑州大学第一附属医院麻醉与围手术期及疼痛医学部（现在南京医科大学第一附属医院麻醉与围术期医学科）

衰老是一种缓慢而复杂的生理过程，其本质是生理结构和功能的退化过程。衰老引起的免疫功能异常，即免疫衰老，可体现在免疫细胞“数量”与“质量”的改变。衰老的免疫细胞对体内蓄积的有害物质及代谢产物的清除能力下降，自身产生并释放炎性因子，呈现无症状的慢性低炎症环境，即炎性衰老。而炎性衰老会加速免疫细胞的衰老，形成恶性循环，导致器官损伤和衰老性疾病。在免疫衰老的基础上，手术麻醉可进一步加重免疫系统损伤，老年患者术后并发症显著增加并影响预后。因此，深入探讨免疫衰老与手术不良预后的关系，对改善老年患者手术预后具有重要意义。

1.免疫衰老过程中免疫细胞的变化

固有免疫细胞：固有免疫细胞包括中性粒细胞、自然杀伤细胞、单核-巨噬细胞和树突状细胞等，具有吞噬和清除病原体、自身衰老死亡细胞及癌变细胞的功能。

(1)中性粒细胞。老年人体内中性粒细胞的数目较年轻人无显著差异，但其趋化性、吞噬作用以及产生超氧化物歧化酶的能力逐渐下降，可能是由于老年人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的敏感性降低。此外，中性粒细胞的成熟过程往往伴随着CD11b 的表达。阿尔茨海默病患者的脑实质血管中，中性粒细胞显著增加，且其胞内CD11b 含量丰富， 推测中性粒细胞异常与神经退行性疾病有关。

(2)自然杀伤细胞(NK 细胞)。衰老NK 细胞的主要特征为细胞数目增多(尤其是CD56dim NK 细胞计数增加，CD56bright NK 细胞计数降低)，但分泌细胞因子能力受损，穿孔素产生减少，细胞毒性降低，杀伤力减弱。近期研究发现，机体内锌稳态的改变可能是导致年龄相关性NK 细胞毒性降低的一个因素，随着锌摄入量的增加，NK 细胞毒性出现显著下降，这一发现针对NK 细胞功能下降可能提供新的预防思路。

(3)巨噬细胞和树突状细胞。老年人巨噬细胞的吞噬功能下降，Toll 样受体(Toll-like receptors，TLR)和主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex， MHC)Ⅱ类分子表达下调，抗原提呈功能降低。衰老的树突状细胞虽然在数量上无明显变化，但与巨噬细胞类似，其吞噬作用和抗原提呈能力均降低，从而减弱了适应性免疫应答的反应性。

适应性免疫细胞：适应性免疫细胞是机体受抗原刺激后获得的具有针对性的免疫功能的一类细胞，主要包括B 淋巴细胞和T 淋巴细胞。

(1)B 淋巴细胞。B 细胞是参与体液免疫的关键细胞。骨髓中B 细胞生成缺失、抗体特异性与功能降低、类别转换重组缺陷是B 细胞衰老的表现。B 细胞在骨髓中发育成熟，因此骨髓中B 细胞生成缺失是B 细胞衰老的主要标志之一，老年人骨髓微环境的改变可能也是B 细胞绝对数量下降的重要原因。

B 细胞通过分泌抗体参与体液免疫应答，在衰老机体中抗体类别转换发生重组缺陷，IgM 向IgG、IgE 和IgA 的转化减少，降低了免疫应答能力。Breg 细胞是具有免疫抑制作用的B 细胞亚群，可促进原始T 细胞分化为具有免疫抑制功能的Treg 细胞。在衰老进程中Breg 细胞功能活跃，可能是Treg的免疫抑制作用增强的原因。

(2)T 淋巴细胞。T 细胞是适应性免疫的关键细胞。初始T 细胞减少、记忆T 细胞比例增高、TCR功能降低、胸腺萎缩、细胞代谢转变、甲基化程度降低等是T 细胞衰老的表现。T 细胞主要在胸腺中发育成熟，因此，胸腺萎缩是T 细胞衰老的主要特征之一。由于胸腺退化，初始T 细胞数量减少、TCR表达下调，多样性降低，但记忆T 细胞增加，T 细胞的总数无明显变化。此外，T 细胞的衰老引起细胞毒性相关的功能分子表达减少，如穿孔素和颗粒酶B 等，这提示T 细胞杀伤靶细胞的功能下降。

T 细胞发生的代谢转变和表观遗传学改变也与年龄相关。衰老能够通过影响线粒体的生物发生和呼吸链基因表达，损伤静息T 细胞中的氧化磷酸化过程，促使其主要的细胞代谢途径从氧化磷酸化转向有氧糖酵解。此外，Franceschi 等研究表明，CD4+和CD8+ 细胞毒性T 细胞的DNA 甲基化酶1(DNMT1)在老年个体中表达下调。DNMT1 下调导致的甲基化程度降低可引起初始T 细胞/ 记忆细胞比例失调及衰老后细胞静息状态改变。

2.免疫衰老介导的炎症反应

免疫衰老介导的炎症失衡： 免疫衰老是一个动态过程，与机体对终身暴露于内源性或外源性有害刺激的适应有关，是导致老年人慢性炎症状态的主要原因。当炎症反应维持在一定阈值以下，慢性炎症刺激有助于促进老年个体抗炎系统的二次适应性激活，对老年个体而言并非毫无益处。然而，当炎症反应过度激活，炎症水平升高，机体的促炎反应与抗炎反应平衡失调，可能引起或加重年龄相关性疾病。

免疫衰老与年龄相关性疾病： 免疫衰老和炎症都是年龄相关性疾病的主要促成因素，免疫衰老往往伴随着炎症水平增加，而炎症也能够诱导认知障碍。阿尔茨海默病作为老年人最严重的神经退行性疾病之一，其特征为β 淀粉样蛋白沉积、神经炎症和脑内小胶质细胞增多，另有免疫监视CD8+ T细胞增多。这些T 细胞衰老可以激活小胶质细胞的促炎特性，使促炎因子水平升高，活性氧增加，溶酶体功能失调，进而促进神经炎症，恶化病情。

与免疫衰老相关的心血管疾病如冠心病和急性心肌梗死患者的T 细胞衰老加速，分泌促炎因子激活巨噬细胞并释放金属蛋白酶降解细胞外基质。这种促炎因子的积累甚至具有放大高血压效应的作用，推动慢性心力衰竭的发展。然而，免疫衰老介导炎症可能在某些病理变化下是有益的。例如，在衰老相关分泌表型的驱动下，通过募集炎性吞噬细胞清除TP53+ 的衰老肌成纤维细胞，能够减少胶原基质沉积，减轻组织纤维化。

免疫衰老还与自身免疫性疾病有关，尤其是类风湿关节炎。在该病程中，高水平的促炎因子(如TNF 和IL-6)导致长期慢性炎症状态，引起Th17/ Treg 失衡。在衰老过程中，由于Th17/ Treg 比例增加，Treg 细胞无法有效抑制Th17 细胞引起的免疫反应，反之又促进慢性炎症的发生，形成恶性循环。在自身免疫性结肠炎模型中，衰老Treg 细胞仅在急性炎症情况下抑制Th17 细胞的功能，在慢性炎症中则不抑制Th17 细胞的功能。

急性炎症时衰老T 细胞可以正常参与机体抗炎反应，慢性炎症时则可能会对抗炎反应产生“麻痹作用”，从而恶化病情，然而这一推测尚需研究验证及支撑。考虑到术后创口的愈合及免疫功能的恢复，急、慢性炎症可能在术后同时存在，因此理解免疫衰老是改善老年患者手术预后的一个重要命题。

3.免疫衰老和手术预后

手术带来的创伤是重要的应激源。围术期免疫机制的失调是术后并发症(如感染、延迟恢复或认知能力下降)的重要病理生理因素。一项前瞻性研究显示，20. 5%的研究对象在接受外科手术后出现术后并发症(感染、系统功能障碍或再入院)。其中，术前CD4+ 初始T 细胞较少或CD4+ 效应记忆T细胞(effector memory T cell， TEM)或CD8+ TEMRA积累较多的患者术后并发症的发生率增高。术前CD8 耗竭(CD57+ )、CD28 缺失和抑制分子CD244表达增加也会提高感染发生率。因此，免疫衰老与术后并发症的发生率可能呈正相关。

感染： 感染是最常见的术后并发症，也是引起老年人死亡的主要原因。衰老的固有免疫细胞表现为吞噬能力和趋化性受损、细胞毒性下降、促炎因子水平增加，加重了老年人的慢性炎症状态。NK细胞杀伤力减弱时患者抗感染能力降低，同时增加了肺癌术后肺部并发症的风险。病原体介导的中性粒细胞诱捕网破坏也被证实是导致老年人抵抗力减弱的原因之一。

在适应性免疫中，抗体亲和力和特异性的年龄相关性变化可能导致老年人感染发病率上升和疫苗接种效果不佳。值得注意的是，T 细胞亚群Treg 细胞和Th17 细胞的年龄相关性变化对感染的影响。近期研究发现，术后颅内感染的患者外周血Th17/ Treg 水平显著升高，这与免疫衰老的趋势一致。因此，除功能降低外，衰老T 细胞还可能以改变亚群比例的方式参与感染过程。

术后认知功能障碍： 术后认知功能障碍(post-operative cognitive dysfunction， POCD)是老年患者术后常见的认知功能延迟恢复现象。非心脏大手术后老年患者POCD 的发生率为25. 8%， 衰老是POCD 的重要危险因素。POCD 发病机制的当前理论依据包括对手术和麻醉的炎症反应。手术应激引发的外周促炎介质释放可能促使全身炎症反应加剧，从而导致神经炎症。促炎因子也可以在脑内产生，在术后海马依赖性记忆损伤的小鼠模型中，这种损伤与IL-1β 在海马中的转录和表达有关，抑制IL-1β 则能缓解神经炎症。这些促炎介质也是衰老相关分泌表型的组成部分。

另有研究表明，衰老Treg 细胞功能失调会加重老年小鼠的POCD，阻断外周Treg 细胞表达则能改善术后认知功能下降。据以上研究推测，免疫衰老可能与老年患者POCD 的高发生率有关。尽管POCD 的成因尚未明确，但改善术后认知功能仍是围术期管理的重要目标。目前，尚无药物能确切降低POCD 的发生率或减轻严重程度。目前就预防POCD 的目标而言，使用右美托咪定、丙泊酚和舒芬太尼对老年患者进行麻醉诱导是较为安全的。此外，在麻醉方案的选择上，一项对老年髋部骨折手术患者的Meta 分析显示，全身麻醉和区域阻滞对老年患者POCD 发生率的影响差异无统计学意义。

术后谵妄：术后谵妄(postoperative delirium，POD)是老年患者术后常见的短期并发症。老年患者在接受大型择期手术后的POD 发生率为4% ~25%，在高风险手术(如髋部骨折修复、心血管手术)后的发生率约为50%。据报道，POD 与免疫炎性生物标志物的增加有关，包括IL-1、IL-6 和可溶性肿瘤坏死因子受体水平的增加。IL-1 和IL-6在免疫衰老过程中也显著增加，由此推测免疫衰老可能是导致老年患者POD 高发生率的一个重要因素。

目前仍无足够文献支撑此推论。在麻醉管理方面，苯二氮类药物此前被认为是引发POD 的一个独立危险因素。然而，亦有研究表明，围术期使用苯二氮类药物不会增加POD 的风险。此外，全身麻醉和不使用镇静药的区域麻醉对老年患者POCD 发生率的影响上差异无统计学意义。在大型手术管理中，维持患者较浅的麻醉深度(BIS50)较深麻醉(BIS 35)的POD 发生率低，术后1 年的认知功能表现更好

4.改善免疫衰老的方法

老年患者的长期预后主要取决于其入院时的功能状态，而非病情的严重程度。因此，基于“外科预康复”理念，可以进一步提出“免疫功能预康复”理念。免疫功能预康复是指在患者面临可能导致免疫功能损伤的情况(如手术、创伤、感染等)之前，通过一系列措施来预先增强和调节患者的免疫功能，以减轻后续治疗对免疫系统的影响，从而降低术后并发症，促进快速康复。

在该理念的引导下，术前提高老年患者的免疫功能至关重要：(1)良好的生活习惯和适度锻炼。(2)营养支持。营养不良是许多老年患者免疫能力下降的一个重要原因。术前使用微量营养素补充剂(如具有免疫调节作用的维生素C、维生素D、维生素E 或锌)可以逆转老年人的免疫缺陷，有助于提高其抗感染能力。

此外，近期研究发现纯素饮食能够增强固有免疫能力，生酮饮食则能上调适应性免疫相关通路表达并富集细胞，可根据患者的实际情况来调整其饮食结构。(3)使用细胞因子和激素(如IL-2、IL-7、生长激素等)。促进初始T 细胞产生，平衡T 细胞库。(4)清除衰老细胞，进行抗衰老治疗。有动物实验表明，在移植手术前使用抗衰老药物治疗老年供体动物，可以清除衰老细胞，减弱免疫反应，提高同种异体心脏移植的存活率。抗衰老治疗还能使接受老年供体器官的年轻受者的机体功能得到改善，是一种具有前景的治疗方案。(5) 年轻细胞输注治疗。老年患者的免疫衰老症状在接受年轻的免疫细胞输注后显著减轻。然而，由于存在移植排斥反应，该治疗方案仍处于试验阶段。此外，在手术过程中，应严格遵循无菌原则、尽量减少手术创伤、严格控制手术时间，同时注重术中保温及注意容量补充等。

5.小结

对于接受手术的老年患者，免疫衰老进一步加剧了术后并发症的风险。因此，在免疫预康复理念的引导下改善老年患者术前免疫功能、优化麻醉/手术方案和术中管理、术后给予充分支持治疗，对降低并发症风险、改善手术预后至关重要。未来研究需进一步揭示麻醉/ 手术与免疫衰老之间的相互作用，寻找改善老年患者免疫功能的关键途径，为老年手术患者的治疗提供更为有效的策略。

来源：赵嘉义，胡小义，杨建军，等.免疫衰老：老年患者手术不良预后的“推手”[J].临床麻醉学杂志，2025，41(01)：7-11.