作者：周建双，孙国方，嵊州市中医院脊柱外科；刘运生，钟荣德，深圳市第二人民医院神经外科；陈勤，钟鸣亮，南方医院赣州医院脊柱外科

脊髓损伤（SCI）是一种常见的中枢神经系统损伤性疾病，导致感觉、运动和自主神经功能障碍，致残率和致死率高。SCI 全球发生率从每百万人口236 例增至1 298 例。SCI 多由交通事故、高处坠落及暴力打击等高强度损伤引起，少数经感染、肿瘤、脊柱退行性病变、缺血再灌注等引发。

SCI 引发一系列免疫、神经和血管系统的病理反应，表现为局部出血、缺血、氧化应激和炎性反应，最终导致神经细胞死亡，其过程受坏死、凋亡、自噬、焦亡和铁死亡等机制调控。目前，SCI 的细胞死亡途径已被广泛研究，而铁死亡的作用、机制和治疗效果缺乏综合概述。值得注意的是，与铁死亡相关的铁超载、活性氧积累、脂质过氧化和谷氨酸积累等均存在于SCI 过程中；而恢复SCI 后神经元的铁稳态可促进神经再生及运动功能恢复，说明铁死亡在SCI 的损伤修复中至关重要。基于此，本文结合文献，从分子调控机制、SCI 中的铁死亡和靶向铁死亡对SCI 的治疗方面展开如下综述，以期为SCI 的治疗提供参考。

1. 铁死亡的分子调控机制

铁死亡是一种程序性细胞死亡新形式，其本质是细胞内脂质体氧化还原稳态被打破，其核心机制涉及2 个关键物质：谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）。GSH 作为主要的还原性物质，其合成受细胞膜上胱氨酸/ 谷氨酸反向转运体（System Xc-）的调控。当System Xc- 受损时，GSH 生成减少，导致GPX4 活性降低，细胞内过氧化物清除受阻，最终引发脂质过氧化物和活性氧（ROS）过度积累，导致铁死亡。

Yang 等的研究证实，GPX4 的过表达和敲除可以调控12 种铁死亡诱导剂所致的细胞死亡，凸显了GPX4 在铁死亡中的重要作用。此外，铁过载与细胞内脂质体发生芬顿反应或细胞膜上高表达的多不饱和脂肪酸（PUFA）在脂氧合酶（LOX）催化下发生脂质过氧化并大量生成ROS，进而引起线粒体变小，膜密度浓缩或破裂，以及嵴减少或消失，诱导细胞铁死亡。铁螯合剂（如去铁胺）和脂质过氧化抑制剂（如Ferrostatin-1 和Liproxstatin-1）可以抑制此进程。

2. SCI 中的铁死亡

2.1 铁超载

SCI 发生后，损伤部位最早在1 h 内可观察到大量红细胞破裂，迅速释放铁离子，导致铁超载。铁超载抑制神经再生和轴突生长，增加神经元死亡风险。更严重的是，这些铁离子还可与H2O2 发生芬顿反应，增加细胞内ROS 水平，ROS 与质膜PUFA反应促进脂质过氧化；另一方面，铁离子作为多种催化酶的辅助因子，可增强LOX 活性，直接催化脂质过氧化并诱导铁死亡。

小胶质细胞活化促进SCI 后炎性反应，Feng 等的研究指出，SCI 后小胶质细胞活化引起大鼠运动皮层细胞内铁超载，ROS 积累、脂质过氧化、线粒体萎缩和铁死亡相关基因（Ptgs2，Gpx4 and Fsp1）表达失调，使用铁离子螯合剂或铁死亡抑制剂可明显抑制SCI 引起的铁超载和神经元死亡，并促进运动功能恢复。

同样，Shi等研发的CQP 水凝胶作为一种局部靶向的铁螯合物，通过清除ROS 及脂质过氧化物抑制铁死亡，恢复线粒体功能，从而改善SCI 后氧化应激损伤和运动功能。需要注意的是，目前我国批准的铁螯合剂仅有去铁胺和地拉罗司，主要用于治疗铁超载的血液疾病，但这些药物通常疗效不稳定且不良反应严重，因此，急需开发新型铁螯合剂用于治疗SCI。目前，通过螯合铁离子治疗SCI 仍处于动物实验阶段，虽然具有一定的临床潜力，但未来需要高标准的临床研究以验证其疗效，为SCI 治疗开辟新方向。

2.2 System Xc-GSH-GPX4 信号轴

System Xc-GSH-GPX4信号轴是铁死亡调控的核心轴，主要依赖GPX4 的抗氧化特性。System Xc- 由轻链亚基SLC7A11 和重链亚基SLC3A2 组成，其中SLC7A11 对System Xc- 的活性至关重要，而SLC3A2则负责将SLC7A11 锚定在细胞膜上并维持其稳定性。System Xc- 捕获细胞外的胱氨酸并将其还原为半胱氨酸，进而合成主要抗氧化剂GSH。GPX4催化GSH 转化为氧化型谷胱甘肽（GSSG），从而减少脂质过氧化物形成和氧化应激损伤。

有研究表明，敲除小鼠GPX4 基因会诱发铁死亡，导致脊髓运动神经元变性，而补充铁死亡抑制剂（维生素E）可改善这些小鼠的SCI 发生率和死亡率。Pang 等的研究发现，在SCI 发生后2 d，损伤部位SLC7A11 和GPX4 表达下降，而LOX 表达增加。临床上对于急性期SCI 通常选择高压氧治疗，效果较好；主要机制是改善水肿，促进血液循环。

Yao等的研究同样发现，高压氧治疗在SCI 亚急性期显著增强了小鼠下肢运动功能的恢复，其机制在于激活System Xc-GSH-GPX4 信号轴，诱导SLC7A11表达上调，增加GSH 和GPX4 的水平，从而抑制神经元死亡。System Xc-GSH-GPX4 信号轴核心点在于GPX4 的调控，而GPX4 并不只受GSH 的单一调控，有研究发现，SCI 后激活ERK1/2-SP1-GPX4 通路可引起铁死亡，应用Ferrostatin-1 可抑制脊髓铁死亡，改善神经功能损伤。

2.3 脂质代谢及过氧化

脂质是细胞膜的主要成分，脂质体过氧化导致神经元质膜受损、破裂和细胞死亡，是触发铁死亡的核心原因。其本质是质膜上的PUFA 与羟基自由基或ROS 反应生成脂质过氧化物（非酶促途径）；或LOX 对多不饱和脂肪酸的磷脂（PUFA-PE）的直接催化。在铁死亡过程中，细胞内数百种磷脂被氧化，但确切参与作用的磷脂仍不明确。

有研究表明，含PUFA 的磷脂酰胆碱优先被氧化，花生四烯酸（AA）是一种PUFA，酰基辅酶A 合成酶长链家族成员4（ACSL4）将辅酶A（CoA）与AA 连接生成AA-CoA，随后被溶血卵磷脂酰基转移酶3（LPCAT3）酯化生成PE-AA，目前已知ACSL4 和LPCAT3 是铁死亡的关键基因，PE-AA 是铁死亡最相关的磷脂。SCI 会引起大鼠脊髓ACSL4 和LPCAT3 表达增加，GSH 和GPX4 表达降低，这种变化可持续35 d；这表明脂质过氧化相关的铁死亡不仅参与SCI 的急性期病理，在慢性期及修复期仍然发挥作用。

也有研究发现，SCI直接促进脊髓脂质过氧化物积累。2024 年，Qiu 等的研究发现，二酰-PUFA 磷脂酰胆碱（PC-PUFA2s）可与线粒体电子传递链发生相互作用，产生ROS，引起脂质过氧化，导致铁死亡。此外，SCI 还可破坏System Xc-，导致GSH 及GPX4生成减少，促进脂质过氧化；而System Xc- 异常将增加细胞内谷氨酸浓度，引发兴奋性毒性，加剧神经元死亡，严重阻碍SCI 后神经功能恢复。血-脊髓屏障（BSCB）在SCI 中也会受到损伤，外泌体治疗可修复BSCB，促进SCI 小鼠的运动功能恢复。

Gao 等的研究表明，外泌体miR-210-5p 通过激活JAK1-STAT3 信号通路抑制SCI 引起的脂质过氧化，改善血管内皮细胞的线粒体形态和功能。此外，SCI会导致大量髓鞘碎片产生，引起炎性反应，抑制髓鞘修复和神经元再生。髓鞘主要由胆固醇、磷脂和糖脂组成，在体内主要通过自噬- 溶酶体途径降解，产生大量脂质，引起铁死亡；溴隐亭是一种降脂化合物，通过抑制胞质磷脂A2 对髓鞘碎片的降解，改善SCI 小鼠的运动功能和神经元存活率。

也有研究指出，脂质信号转导可直接调控轴突再生。临床上，美国食品药品监督管理局（FDA）批准使用甲强龙（甲泼尼龙琥珀酸钠）治疗急性SCI，就是利用其抗脂质氧化机理，但因不良反应和毒性问题，该药物的临床使用仍有争议。目前，通过对SCI 的脂质调节治疗主要集中于抑制其过氧化或生成，动物实验已表明其显著疗效，期待未来临床研究取得新进展。

2.4 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路

MAPK 家族包括细胞外调节蛋白激酶（ERK）、c-Jun 氨基末端激酶（c-JNK）和p38MAPK，调控细胞生长、分化和氧化应激反应。SCI 后，氧化应激增强会引起一系列分子变化。有研究发现，SCI 后JNK和p38MAPK 活性显著增加，抑制JNK 或p38MAPK活性可促进SCI 小鼠神经功能恢复，减少神经元死亡。而SCI 激活的JNK-p38MAPK 信号通路则上调转铁蛋白受体1（TfR1）表达，通过调节铁离子代谢促进细胞铁死亡。此外，TfR1 的过表达亦可促进ROS的生成。

Doll 等的研究发现，MAPK 还调节脂质代谢，激活的RAS-MAPK 通路可增加ACLS4 的表达，ACLS4 负责将PUFA 整合到细胞膜上，而仅有掺入到膜磷脂中的PUFA 经过氧化后才能发挥杀伤作用。MAPK 还调节SLC7A11 表达，抑制MAPK，SLC7A11 表达显著减低，说明MAPK 通过多种机制调节SCI 引起的铁死亡。此外，胶质瘢痕的形成是SCI 后神经再生的主要障碍之一，而铁死亡抑制剂U0126 可抑制RAS-RAF-ERK 通路，减少损伤区域胶质瘢痕的形成，保护神经元并促进轴突再生，从而修复脊髓。

Jiang 等还发现，枸杞通过抑制MAPKs- NF-κB 通路改善SCI 引起的神经炎性反应，为中医药治疗SCI 提供新思路，但是，鉴于中医药物的多靶点和多组分，后续须继续深挖其机理。当然，MAPK 作为一条经典的涉及氧化应激和炎性反应的通路，在多种疾病的发生和治疗中都发挥重要作用，其机制不光涉及铁死亡，MAPK 在SCI 治疗中的潜力未来需要更大规模的研究来阐明。

2.5 核转录因子红系2 相关因子2（Nrf2）

Nrf2 具有抗氧化应激和炎性反应的作用。主要通过3 种途径参与SCI 后的铁死亡过程：

①调节氧化应激。多种具有改善小鼠SCI 后神经功能和病理的药物是通过调控Nrf2增强抗氧化作用发挥疗效的。生理状态下，体内坏死细胞或代谢废物的清除处于平衡稳态，而SCI 打破这种平衡，短期内发生异常氧化应激，引起ROS 和丙二醛（MDA）大量生成，导致铁死亡。锌处理后，激活Nrf2-GPX4 通路，导致超氧化物歧化酶（SOD）和GSH 生成，加速ROS的清除，重新恢复局部内环境稳态，改善SCI 小鼠病理；同理，橙皮素通过激活Nrf2 抑制SCI 引起的MDA 增加，并促进GSH 生成；雷公藤红素通过上调Nrf2-xCT-GPX4，清除过量的脂质体ROS，改善SCI 运动功能。此外，血红素加氧酶1（HO-1）的转录受Nrf2 调控，作为抗氧化酶，HO-1 通过清除ROS 来抑制细胞内的氧化应激反应，从而改善铁死亡。Nrf2 作为转录调控因子还可调控SLC7A11 的表达，SLC7A11 作为System Xc- 的主要功能单元，其表达对于GPX4 的生成至关重要。

②调控铁离子代谢。Nrf2 可调控细胞内负责铁储存的关键蛋白铁蛋白轻链（FTL）和重链1（FTH1）及负责铁流出细胞的细胞膜铁转运蛋白SLC40A1 的表达。

③调控线粒体。线粒体和铁死亡密切相关，主要通过间接调控铁离子的代谢、ROS 生成和免疫过程影响铁死亡；激活Nrf2 可改善SCI 引起的线粒体损伤。

总之，铁死亡的3 个最关键特征（铁超载、脂质体过氧化增加、过氧化物清除受阻）及相关基因表达均已被证实受Nrf2 转录调控。虽然Nrf2 通过多种通路或机制参与SCI 调控，但是其分子本身直接对SCI的调控更值得关注，将来能否成为SCI 治疗的新靶点值得期待。

3. 靶向铁死亡治疗SCI

目前SCI 的治疗方式包括手术治疗、传统药物治疗、细胞疗法、电刺激治疗和免疫治疗等。然而，这些治疗手段远没有达到预期效果，大多数患者预后差。当下，随着铁死亡与SCI 病理关系的揭示，不仅拓宽了人们对SCI 病理机制认识，也为SCI 的治疗带来新方向。靶向铁死亡治疗SCI 主要分2 类：

①通过铁死亡抑制剂进行干预。有研究发现，使用铁死亡抑制剂Ferrostatin-1 可促进SCI 小鼠皮质诱发运动电位和Basso 小鼠后肢运动功能量表（BMS）评分的恢复，改善神经元存活和促进瘢痕修复。通过螯合过量的铁离子促进神经干/ 祖细胞分化为神经元，并引发新生神经元的再生潜力，促进轴突神经再生和髓鞘再形成；进一步利用可螯合铁离子和清除ROS 的多酚基水凝胶，可有效抑制SCI 引起的铁死亡和炎性反应，改善SCI 后神经运动评分，恢复感觉和运动电生理信号传输。然而，目前这些研究多集中于短期疗效，缺乏不良反应的评估，药物的安全性和长期疗效仍须进一步探讨。

在大鼠SCI 模型中，腹膜内注射二甲双胍可上调HO-1 的表达，进而抑制神经元铁死亡和神经炎性反应；原花青素可显著降低SCI 后铁离子浓度及TBARS、ACSL4 和Alox15B 的表达水平，同时增加GSH、GPX4、Nrf2 和HO-1 的表达水平，通过抑制铁死亡挽救损伤的神经组织，并促进运动功能恢复；这类药物虽然效果明显，但往往缺乏明确的靶点，且药物剂量和给药方式不够统一，不利于临床用药的规范化，后续需规范给药模式和剂量，并探索出靶点。

②细胞移植。另有研究发现，SCI 后神经元铁死亡依赖线粒体质量控制（MQC）的调节，即紊乱的MQC 引起线粒体过度分裂和自噬，促进铁死亡，而通过移植间充质干细胞增加细胞间线粒体转移，恢复神经元内线粒体池，则可抑制神经元铁死亡并促进SCI 后功能恢复。

4. 结语与展望

铁死亡是一种全新的细胞死亡方式，其特征是细胞内铁稳态失衡和脂质体过氧化，SCI 后的损伤修复过程涉及铁死亡相关的铁超载、活性氧积累、脂质过氧化和谷氨酸毒性等。通过局部重塑SCI 后损伤组织或细胞铁稳态和/ 或抑制脂质过氧化等方式调控铁死亡，是未来治疗SCI 的方向之一。诸多动物实验也证实了抑制铁死亡在治疗SCI 中的良好疗效。

然而，当下SCI 的治疗仍然是一个艰巨的挑战：① SCI 的各种病理机制具有紧密的时空特征，相互联系和作用，针对单一靶点或机制的治疗很难获得理想的治疗效果。② SCI 后神经再生能力的局限性仍缺乏有效的改进方法，高效的神经再生瓶颈目前仍难以突破。③由于物种的差异，在动物模型中获得的研究成果在临床转化应用上面临诸多的挑战与困难。虽然目前对于SCI 后铁死亡的研究仍处初步阶段，但相关研究还是为SCI 的病理机制和治疗提供了新视角。

来源：周建双,刘运生,钟荣德,等.脊髓损伤中铁死亡的研究进展[J].脊柱外科杂志,2025,23(04):272-276+288.