作者：张姝文,陈　娜　综述,朱　兰　审校，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科国家妇产疾病临床医学研究中心重大疾病共性机制研究全国重点实验室疑难重症及罕见病全国重点实验室

阴道菌群是维持女性生殖健康的重要屏障,其中以卷曲乳杆菌、加氏乳杆菌和詹氏乳杆菌为代表的优势乳杆菌,通过产生乳酸维持阴道环境的低pH值、竞争黏附位点与阴道上皮细胞结合,有效抑制病原微生物生长,从而维持微生态的平衡[1~3]。乳杆菌减少或消失可导致菌群失衡,引发阴道炎、盆腔炎及其他生殖道疾病,甚至增加感染人乳头瘤病毒(HPV)等性传播疾病的风险[4,5]。研究表明,阴道优势原籍乳杆菌能够通过抗菌、抗氧化、免疫调节等机制恢复阴道微生态平衡,从而抑制病原体生长,治疗生殖道感染[6~8]。本文将对各种阴道优势原籍乳杆菌制剂在女性生殖道疾病中的临床应用作一综述。

1　人乳头瘤病毒感染

Di Pierro等[9]的一项观察性、开放的先导研究评估了口服优势乳杆菌制剂对HPV感染的清除作用。研究共纳入了高危或低危型HPV感染(高危型包括HPV16、18等10种型别,低危型包括HPV6、11等9种型别)、子宫颈液基薄层细胞学检查(TCT)提示低级别病变[无明确诊断意义的不典型鳞状细胞(ASCUS)、低级别鳞状上皮内病变(LSIL)]或阴性的35例患者,口服优势乳杆菌制剂卷曲乳杆菌M247(Crispact)1粒/d,治疗期间不使用其他抗病毒药物,90 d后复查。结果显示,71%的患者HPV转阴。该项研究提出,口服优势乳杆菌制剂有助于提高HPV清除率。

Dellino等[10]进行了一项前瞻性随机对照先导研究分析口服同种优势乳杆菌制剂卷曲乳杆菌M247对HPV的清除作用。研究共纳入了160例感染HPV(高危型HPV16、18等10种型别、低危型HPV6、11等3种型别)、TCT结果为ASC-US、LSIL或阴性的女性,随机分为治疗组和对照组,治疗组口服优势乳杆菌制剂卷曲乳杆菌M247 1粒/d,共12个月,对照组在此期间不使用任何药物,2组均不使用其他抗病毒药物。研究结果显示,在中位随访12个月(10~30个月)后,与对照组患者相比,治疗组患者HPV相关细胞学异常的缓解率更高(61.5%vs.41.3%,P<0.05),治疗组患者HPV清除率高于对照组,但差异无统计学意义(15.3%vs.9.3%,P=0.34)。Liu等[11]的前瞻性双盲随机对照先导研究探索了阴道用优势乳杆菌制剂对HPV感染的清除作用。研究纳入了100例高危型HPV感染、TCT提示低级别病变或阴性的患者,随机分为治疗组和安慰剂组,患者分别每晚在阴道内放置1粒卷曲乳杆菌制剂chen-01或安慰剂,前3个月每个月连续使用14 d,第4、5个月每3 d使用1次,每个月使用5次。研究的第6个月行HPV-DNA和TCT检测。研究结果表明,与安慰剂组相比,治疗组TCT异常率和阴道炎症均得到明显改善(P<0.05),HPV病毒载量明显降低(P<0.05),而HPV清除率差异无统计学意义(45.65%vs.57.78%,P=0.25)。

2　细菌性阴道病

2.1　抗菌药物联合阴道用优势乳杆菌制剂　

Eriksson等[12]前瞻性随机对照研究探究了克林霉素联合阴道用优势乳杆菌制剂对提高细菌性阴道病(bacterialvaginitis,BV)治愈率的作用。研究纳入了255例BV患者,所有患者均接受克林霉素100 mg/d×3 d治疗后随机分为阴道用优势乳杆菌制剂组和安慰剂组,在这一月经周期中至少使用5次优势乳杆菌制剂或安慰剂。治疗后4周复查阴道分泌物,结果显示联合优势乳杆菌制剂BV治愈率为56.8%,安慰剂组为60.2%,差异无统计学意义(P>0.05)。Larsson等[13]进行了一项前瞻性双盲随机对照研究评估了克林霉素联合优势乳杆菌对BV的治疗效果。100例BV患者随机分为治疗组和安慰剂组,先阴道用2%克林霉素软膏7 d,再阴道用优势乳杆菌制剂(加氏乳杆菌DSM14869+鼠李糖乳杆菌DSM14870)或安慰剂10 d,之后每个月经周期阴道用乳杆菌制剂或安慰剂10 d,持续3个周期。结果显示,两组BV患者治疗1个月后的BV治愈率相似(P>0.05)。对治愈的BV患者继续随访6个月,治疗组64.9%的女性未复发,而安慰剂组仅有46.2%的女性未复发,治疗组BV患者从治愈到再次复发的时间明显长于安慰剂组,差异均有统计学意义(P<0.05)。

Bohbot等[14]的一项前瞻性随机对照研究评估了甲硝唑联合优势乳杆菌对复发性BV的治疗效果。研究共纳入了98例既往至少发作2次BV的患者,口服甲硝唑1 g/d×7 d达到临床治愈标准后每个月经周期阴道用优势乳杆菌制剂(卷曲乳杆菌IP174178)或安慰剂14 d,连用4个月经周期,随访至BV复发。结果表明,治疗组BV复发率为20.5%,明显低于安慰剂组(41%,P<0.05)。治疗组复发时间为3.75个月,明显较安慰剂组复发时间更长(2.93个月,P<0.05)。Cohen等[15]在多家医院进行了卷曲乳杆菌CTV-05(Lactin-V)制剂的随机、安慰剂对照、双盲研究,共纳入了228例BV患者,均已在30 d内完成阴道用0.75%甲硝唑治疗5 d。患者入组后第1周内连续4 d使用Lactin-V或安慰剂,第2~10周每周使用2次Lactin-V或安慰剂。研究结果显示治疗结束后第12周Lactin-V组有30%的患者出现BV复发,安慰剂组45%的患者出现BV复发(RR0.66,95%CI 0.44~0.87)。第12周未复发的患者继续随访至第24周,结果显示第24周Lactin-V组总体有39%的患者出现BV复发,安慰剂组总体有54%的患者出现BV复发(RR0.73,95%CI 0.54~0.92)。该项研究表明优势乳杆菌制剂Lactin-V能够有效降低BV的复发率。

传统的抗菌药物主要通过抑制厌氧菌生长而发挥作用,但对恢复阴道微环境的作用有限,导致复发率较高[16]。上述4项研究均在常规克林霉素或甲硝唑治疗BV后加用阴道优势乳杆菌制剂,虽然短期治愈率无显著差异,但复发时间显著延长,长期治愈率明显提高。抗菌药物联合优势乳杆菌制剂通过抑制厌氧菌生长并促进乳杆菌重新定植,有助于恢复阴道微生态平衡,延长治愈时间并减少复发。

2.2　抗菌药物联合口服优势乳杆菌制剂　

Reznichenko等[17]的研究共纳入166例BV患者,随机分为优势乳杆菌制剂组(卷曲乳杆菌LMG S-29995+短乳杆菌+嗜酸乳杆菌)和安慰剂组,在接受正规甲硝唑治疗后48 h内开始口服优势乳杆菌制剂组或安慰剂2粒/d共7 d,后续8~120 d每天1粒。结果显示治疗期间(4个月)优势乳杆菌制剂组BV复发率(18.3%)明显低于安慰剂组(32.1%,P<0.05)。

Qi等[18]的研究共纳入了67例中国女性BV患者,随机分为优势乳杆菌制剂组(卷曲乳杆菌LG55+加氏乳杆菌TM13)和对照组。对照组仅使用甲硝唑阴道栓剂200 mg/d治疗7 d,优势乳杆菌制剂组口服优势乳杆菌饮料作为甲硝唑的佐剂治疗30 d。在治疗的第14、30、90 d行阴道分泌物检查,比较革兰染色Nugent评分。结果显示,优势乳杆菌制剂组和对照组的BV治愈率分别为第14天72.73%vs.84.00%,第30天57.14%vs.60.00%,第90天32.14%vs.48.39%;在治愈的BV患者中,优势乳杆菌制剂组治疗后Nugent评分<4分的患者比例与对照组比较第14天为87.50%vs.71.43%,第30天为93.75%vs.88.89%,第90天为77.78%vs.66.67%,但以上差异均无统计学意义(P>0.05)。

Reznichenko等[17]的研究结果提示口服优势乳杆菌制剂能够明显改善BV复发。而Qi等[18]的研究发现口服优势乳杆菌制剂能够在一定程度上恢复阴道微生态健康,但对BV治愈率无显著提升。结合其他优势乳杆菌制剂治疗BV的研究,差异可能源于:①研究中口服优势乳杆菌制剂30 d,而其他优势乳杆菌制剂治疗BV有效的研究中用药时长在3~4个月;②研究只随访了90 d,结合前述研究结果,优势乳杆菌制剂治疗BV随访至4~6个月效果更为明显。

2.3　单用优势乳杆菌制剂　

Mändar等[19]的前瞻性随机对照研究评估了口服或阴道用优势乳杆菌对BV和外阴阴道假丝酵母菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC)的治疗效果。研究共纳入89例BV患者和93例VVC患者,患者被随机分为口服优势乳杆菌组、阴道用优势乳杆菌组(统称为治疗组)和安慰剂组,每日口服或阴道用1粒卷曲乳杆菌制剂(治疗BV的卷曲乳杆菌制剂包括卷曲乳杆菌DSM32717和DSM32720,治疗VVC的卷曲乳杆菌制剂包括卷曲乳DSM32720、DSM32718和DSM32716)或安慰剂,每月使用20 d,共使用3个月。结果发现,治疗组BV患者Nugent评分明显下降(P<0.001),而安慰剂组BV患者Nugent评分无明显改善。另外,治疗组BV患者异常分泌物明显减少,疼痛和瘙痒的情况也有明显好转。治疗组VVC患者分泌物量明显减少,瘙痒和疼痛明显缓解(口服组P=0.045,阴道用组P=0.006)。本研究结果说明,优势乳杆菌制剂能有效治疗BV和VVC,用药方式不影响疗效。Vivekanandan等[20]的研究共纳入66例BV患者,随机分为治疗组(优势乳杆菌制剂VagiBIOM包括卷曲乳杆菌Bi16、加氏乳杆菌Bi19、凝固芽胞杆菌Bi34、嗜酸乳杆菌Bi14)和安慰剂组,患者睡前连续阴道用VagiBIOM或安慰剂28 d,研究结果显示与安慰剂组相比,治疗组治疗28 d后阴道pH≤4.5、Nugent评分<4分的比例明显上升(82.6%vs.45.0%,76.1%vs.40.0%,P<0.05)。这两项研究为BV和VVC的治疗提供了新视角。

抗菌药物的长期或反复使用可能导致阴道菌群耐药或其他副反应,而单用乳杆菌制剂可减少抗菌药物使用,降低副反应及耐药风险[21]。然而单用乳杆菌制剂不能快速清除厌氧菌和真菌,可能对严重或复发性BV、VVC病例疗效有限,目前尚缺乏大规模前瞻性随机对照数据来证实其疗效的稳固性。目前比较优势乳杆菌制剂用药途径的研究较少。口服乳杆菌制剂通过改善肠道-生殖道菌群的整体平衡,逐步帮助体内的优势乳杆菌在阴道中重新定植,间接抑制病原菌的生长。口服途径的优势在于可持续调节全身免疫,帮助维持阴道低pH环境[22]。而阴道给药的乳杆菌制剂直接作用于阴道环境,快速恢复阴道的酸性条件,抑制厌氧病原菌的过度生长[23]。但由于阴道菌群恢复的环境易受生理周期、性生活等因素影响,单独阴道用乳杆菌菌群恢复的持久性可能较弱[24]。

3　外阴阴道假丝酵母菌病

Ehrström等[25]进行的一项前瞻性随机对照研究共纳入了95例BV或VVC患者,随机分为乳杆菌制剂组和安慰剂组,两组患者先使用克林霉素或克霉唑治疗,再使阴道用优势乳杆菌制剂(加氏乳杆菌+发酵乳杆菌+干酪乳杆菌亚种鼠李糖乳杆菌+嗜酸乳球菌)或安慰剂治疗5 d。结果显示,治疗后第1个月经周期治疗组治愈率稍高于安慰剂组,但差异无统计学意义(78%vs.71%,P>0.05),治疗后第2个月经周期和治疗后6个月治疗组和安慰剂组的治愈率均差异无统计学意义。在治疗后2~3 d及治疗后第2个月经周期,治疗组恶臭阴道异常分泌物的出现比例明显低于对照组(P<0.05),治疗组出现瘙痒的比例

稍高于安慰剂组,但差异无统计学意义(P>0.05)。Vahedpoor等[26]的前瞻性随机对照研究共纳入了76例VVC患者,随机分为优势乳杆菌制剂组和安慰剂组,入组患者每晚阴道用氟康唑150mg+Lactovag(加氏乳杆菌+嗜酸乳杆菌+植物乳杆菌+鼠李糖乳杆菌)或安慰剂1粒共14 d,另外口服Lactofem(加氏乳杆菌+嗜酸乳杆菌+植物乳杆菌+发酵乳杆菌)或安慰剂1粒共30 d。治疗35 d后复查阴道分泌物,结果显示优势乳杆菌制剂组VVC治愈率高于安慰剂组,但差异无统计学意义(68.4%vs.46.9%,P=0.184)。

这两项前瞻性随机对照研究都没有提供抗菌药物联合优势乳杆菌制剂提高VVC治愈率的证据。通过与Mändar等[9]的研究进行比较发现,这两项研究的优势乳杆菌制剂使用时间和治疗后随访时间都比较短。未来应继续开展前瞻性随机对照研究,延长优势乳杆菌制剂使用时间,在治疗后1、3、6、12个月分别随访VVC治愈率及临床症状好转情况,以更好地评估优势乳杆菌制剂提高VVC治愈率的效能。

4　需氧菌性阴道炎

Heczko等[27]的前瞻性随机对照研究共纳入了241例复发性BV或需氧菌性阴道炎(AV)患者,随机分为乳杆菌制剂组和安慰剂组,给予甲硝唑500mg每天2次共7 d,同时予优势乳杆菌制剂prOVag(加氏乳杆菌57C+发酵乳杆菌57A+植物乳杆菌57B)或安慰剂每天2粒共10 d。治疗结束后14 d复查阴道分泌物,如BV或AV持续存在,则在优势乳杆菌制剂或安慰剂每天2粒/d共10 d的同时口服克林霉素或敏感的抗生素。如阴道分泌物正常,则在每次月经来潮前口服优势乳杆菌制剂或安慰剂每天1粒共10 d,持续3个月。结果显示,与安慰剂组相比,优势乳杆菌制剂组延长了BV或AV患者的临床复发时间(47.3 d vs.71.4 d,P<0.05),同时优势乳杆菌制剂有助于保持阴道低p H值和Nugent评分,提高阴道乳杆菌丰度。

目前国内外针对AV的研究较少,只有上述一项前瞻性随机对照研究提出甲硝唑联合优势乳杆菌能够有效延长AV的临床治愈时间,减少复发。未来应继续开展大规模前瞻性随机对照研究来证实优势乳杆菌治疗AV的疗效。优势乳杆菌制剂的研究和应用主要集中在阴道炎症和HPV感染等方面,这些疾病虽然可治愈但复发率高[28,29]。优势乳杆菌制剂作为与抗生素联合使用的补充剂或单独使用,是治疗和预防菌群失调的一种有潜力的治疗方法。目前国内使用的乳杆菌制剂主要为德氏乳杆菌和肠链球菌,但这两者并非健康女性生殖道中优势菌种。在未来的研究和临床应用中,应该重点关注阴道优势原籍乳杆菌在顽固性或复发性生殖道感染中的应用,继续探索阴道微生物群移植的应用前景[30]。通过不断优化和创新乳杆菌制剂的应用方式,提升其在女性生殖道健康维护中的临床价值,从而为妇科疾病的预防和治疗提供更加科学、有效的干预手段。

参考文献略。

来源：张姝文,陈娜,朱兰.阴道优势原籍乳杆菌在女性生殖道疾病中的临床应用[J].实用妇产科杂志,2025,41(07):556-559.

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