作者：李丛丛，赵莉，新疆维吾尔自治区人民医院口腔科

现阶段种植技术日趋成熟，但临床上因骨整合不足导致种植体植入失败的情况并不罕见，二次手术给患者带来巨大痛苦和经济负担。种植体治疗成功的关键是种植体与牙槽骨之间形成良好的骨整合，即骨组织与种植体形态和功能的结合。骨细胞生物及免疫学的进步揭示了骨骼和免疫系统之间的密切关系，从而产生了“骨免疫”的概念。骨免疫调节是口腔种植体骨整合的基础。

早期的种植体采用表面光滑的纯钛制造，但却割裂了免疫应答促进骨修复的有利影响。当生物材料植入体内时，各种免疫细胞会立即被募集和激活，其中巨噬细胞是负责异物反应和骨再生过程中重要的效应细胞之一。

有研究表明，巨噬细胞促炎/抗炎极化表型(M1/M2)相关炎症被认为是种植体植入成败的可能预测因子。然而，巨噬细胞及其细胞因子与各种骨细胞之间存在的复杂调控网络及其介导的骨免疫对骨整合的影响仍需进一步总结归纳。因此，本综述归纳巨噬细胞的起源、分类、极化可塑性和功能，总结其对种植体植入后的骨免疫调控作用，并从骨免疫层面阐述种植体植入后骨整合的机制，为种植体表面修饰策略提供新思路，进而增强骨整合效果来提高种植手术成功率。

1. 种植体植入后巨噬细胞的免疫调节作用

种植体植入后，刺激宿主免疫系统释放免疫信号来激活先天免疫细胞(如中性粒细胞和巨噬细胞)。巨噬细胞不仅通过免疫调节促进骨整合，还分泌多种细胞因子，在骨整合的血管生成和成骨阶段起关键作用。以下就巨噬细胞起源、分类及极化进行探讨。

1.1 巨噬细胞的起源

巨噬细胞存在于所有组织中，是最基本的免疫细胞。巨噬细胞根据来源及寿命长短可分为两类，即组织驻留巨噬细胞和循环巨噬细胞。组织驻留巨噬细胞遍布于全身组织中，起到维持体内平衡和免疫监视的功能；而循环巨噬细胞来源于造血干细胞衍生的、存在于循环血液中的单核细胞，具有独特的基因特征，行使组织内的其他功能。因此确定组织内巨噬细胞的来源和更新对于理解巨噬细胞对骨整合的作用显得尤为重要。

1.2 巨噬细胞的分类与极化

巨噬细胞具有高度可塑性，可以在特定情况下转换表型。一般情况下，巨噬细胞迁移到损伤部位，并在激活后分化为M1或者M2表型。经典活化的M1型巨噬细胞通常表达表面标志物CD11c和CD86，分泌白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、IL-8、干扰素(interferon，IFN)-γ 和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等细胞因子，产生诱导型一氧化氮合酶，具有促炎作用。

然而，巨噬细胞的M2表型通常表达表面标志物CD163和CD206，并产生抗炎介质，如IL-1Ra (interleukin-1 receptor antagonist，IL-1Ra)、IL-4、IL-10 和精氨酸酶(arginase-1，ARG-1)，以促进炎症消退和组织再生。M2型巨噬细胞亚群包括M2a、M2b、M2c和M2d，具有不同属性，如细胞标志物、细胞因子和功能。

2. 巨噬细胞介导的骨免疫反应

2.1 巨噬细胞的可塑性

巨噬细胞可随着微环境的局部变化促使M1/M2相互极化从而维持稳态平衡。而巨噬细胞的激活状态可能在骨整合代表的骨免疫反应中起关键作用。

2.1.1 M1/M2巨噬细胞的破骨与成骨平衡

正常骨重塑依赖破骨细胞介导的骨吸收与骨生成平衡，成骨及破骨细胞的活性取决于信号转导通路和细胞间相互作用，因此免疫系统功能障碍会干扰这种平衡。巨噬细胞的极化状态取决于微环境中的细胞因子和趋化因子。从机制上来看，M2巨噬细胞分泌成骨因子，刺激成骨细胞前体如间充质干细胞的分化和成熟，并在体外增加骨矿化。这种现象在一定程度上可以通过M2型巨噬细胞分泌的骨形态发生蛋白2、转化生长因子β和胰岛素样生长因子1来解释，因此M2型巨噬细胞可诱导成骨细胞分化。

另一方面，破骨细胞上的M2细胞因子信号通过各自受体下调破骨细胞的基因表达，如酒石酸盐抗性碱性磷酸酶，从而抑制破骨细胞分化和活化。由于M1型巨噬细胞具有分化为成熟破骨细胞的潜力，因此M1型巨噬细胞通过多种机制(包括分泌促炎细胞因子)促进骨吸收增加，可作为破骨细胞库。巨噬细胞M1到M2表型的高效转换有助于成骨细胞因子的释放，促进种植体周围成骨。该过程受微环境中M2型巨噬细胞分泌的细胞因子及趋化因子的调节，因此向有利于M2型极化的巨噬细胞因子调节可能是一种新的治疗策略，可改善种植体周围成骨以及其他骨性疾病。

2.1.2 M1/M2巨噬细胞的促炎与抗炎平衡

骨的形成和重塑不仅受破骨细胞和成骨细胞的影响，还受到局部微环境下炎症状态的调节。研究表明骨植入物的成功率很大程度上取决于宿主的免疫反应。下调和过度的炎症反应都会导致临床骨再生欠佳，因此，种植体周围炎症环境的稳态至关重要。骨免疫领域的目标是调节局部免疫反应，使其迅速从促炎状态转变为抗炎状态。

在炎症环境下，由受损或坏死组织产生的炎症刺激如IL-12、脂多糖、IFN-γ、活性氧(reactive oxygen species，ROS)或植入物的磨损碎片促使巨噬细胞极化为M1表型。作为一种重要的炎症反应，M1型巨噬细胞可产生高水平的ROS、一氧化氮和促炎细胞因子，如IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、TNF-α和IFN-γ，参与增强宿主的防御反应。但是M1型巨噬细胞的长期存在会加剧组织损伤并阻碍骨整合。

在非炎症条件下，巨噬细胞主要表现为促进组织稳态和修复的M2表型，多存在于炎症的消退期，它们负责产生抗炎细胞因子如IL-4、TGF-β和IL-10并有抗原呈递能力，具有促进组织愈合、加速骨诱导的作用；此外，M2型巨噬细胞还有清除凋亡细胞的作用。

最近一项研究显示，与牙周炎样本相比，种植体周围炎样本中的M1型巨噬细胞显著增加。而免疫组织化学分析结果显示，晚期种植体周围炎部位的M1(CD80)炎症表型表达显著升高。这些研究将M1/M2比率的增加与免疫系统对种植体周围病变的局部信号的高反应相关联，在种植体周围骨丢失的潜在发病机制中发挥关键作用。

2.2 巨噬细胞因子介导的免疫调节骨整合

巨噬细胞通过分泌多种细胞因子介导免疫调节反应促进骨整合，并在骨整合血管生成和成骨阶段起关键作用。这种效应主要是由巨噬细胞聚集在种植体周围并释放促炎细胞因子、趋化因子和生长因子来募集其他细胞，通过改变巨噬细胞表型促进骨髓间充质干细胞的增殖和分化进而促进骨整合，其中巨噬细胞分泌的特定细胞因子可以调节骨重塑过程，对骨起到分解代谢和合成代谢的作用。

M1型巨噬细胞分泌许多促炎因子，如TNF-α、IL-6和IL-1，以诱导破骨细胞进行骨吸收。但是过度的促炎反应导致植入物被炎性介质包裹，从而抑制骨整合。相比之下，M2型巨噬细胞分泌大量促成骨细胞因子，如IL-10、血管内皮生长因子、骨形态发生蛋白2和TGF-β，其中IL-10是一种重要的细胞因子，可促进巨噬细胞向M2表型转化，从而限制体内炎症反应。

M2细胞因子可促进钙沉积和骨矿化，且已被证明通过抑制破骨细胞前体的分化和抑制成熟分化的破骨细胞活性来抑制骨吸收。因此，大多数巨噬细胞、炎症与骨流失之间关系的研究都集中在通过抑制或降低破骨细胞活性来减少炎症反应，从而改善骨健康。巨噬细胞因子参与骨代谢并通过各种机制调节骨重塑。在未来，有望通过这些细胞因子来靶向调节骨重塑并治疗骨骼相关疾病。

3. 种植体周围骨整合作用中的巨噬细胞

骨整合是种植体与骨免疫相互作用的动态基础。植入物表面骨形成、维持和吸收是骨骼与免疫细胞之间双向动态作用的结果，这种作用超出了单纯成骨细胞与破骨细胞的信号传导。免疫细胞的积极反应对骨再生至关重要。种植体在植入后数秒钟内，血浆成分如糖、脂类、离子和蛋白质迅速附着在植入物表面，形成临时血液基质。这种基质是趋化因子、生长因子和细胞因子的储存库，可促进细胞迁移和粘附。

巨噬细胞可对植入物表面临时基质中的蛋白质做出凝结反应。在植入后数小时内，M1型巨噬细胞分泌炎症相关介质和细胞因子，免疫系统被触发。随后，从M1到M2的极化促进了骨形成与基质血管化。此外，植入物会对血管内皮造成损伤，从而暴露下层血管基底膜，启动凝血级联反应，通过血小板与整合素的相互作用促进红细胞-血小板-纤维蛋白形成。

先天免疫细胞，如中性粒细胞和巨噬细胞，参与伤口愈合。当植入物放置在局部骨组织内时，这些细胞迅速聚集在植入部位，通过释放细胞因子募集骨祖细胞并促进其增殖分化参与骨整合。当先天免疫细胞在植入物周围迁移时，它们可能参与植入物表面附近的接触成骨和远离表面的远处成骨。先天免疫系统在种植体植入后迅速反应，并发生急性炎症反应。

急性炎症反应进入抗炎状态会分泌大量组织修复细胞因子进行骨重建来避免形成包裹植入物的纤维组织导致骨整合不良。巨噬细胞会影响种植体周围骨形成和骨整合。在炎症期，这些巨噬细胞可能在这一阶段表现出促炎的M1表型，并吞噬细胞碎片和死亡的中性粒细胞。此外，M1型巨噬细胞提供了炎性细胞因子的持续来源，如IL-1α、IL-1β和IL-6，它们不仅负责控制巨噬细胞的募集和迁移，并对启动炎症的级联反应至关重要。

炎性细胞因子的水平从植入后第3天开始下降，此时M2型巨噬细胞产生更多的成骨、血管生成和抗炎细胞因子，以抑制炎症，并促进骨再生。研究表明，巨噬细胞从数小时至数天内开始定植，1周内M2型巨噬细胞极化，2周内破骨细胞生成，4周后骨形成，因此巨噬细胞的M2型极化对破骨细胞形成及促进骨整合极为重要。

4. 总结与展望

在种植体植入后骨整合的发生发展中，免疫细胞通过骨免疫调节在组织修复中发挥极其重要的作用。巨噬细胞因其具有可塑性且在一定条件下可以转换表型(M1/M2)，在种植体骨整合中发挥重要作用。尽管巨噬细胞可塑性的具体机制尚未明确，但目前研究一致认为M1/M2失衡所产生的免疫反应导致种植体周围骨质流失，这种极化的可逆性被认为是治疗的新兴靶点。因此，设计和制造具有良好巨噬细胞介导骨免疫调节作用的植入物，在改善骨整合及降低种植体植入失败风险中具有很大潜力。

来源：李丛丛，赵莉.巨噬细胞介导的骨免疫在种植体植入后骨整合中的作用及其机制研究[J].口腔医学研究，2025，41(03):189-194.DOI:10.13701/j.cnki.kqyxyj.2025.03.003.