作者：山西医科大学第二医院骨科     杨雨泽

关节软骨缺损在临床诊疗中常见，因关节软骨缺乏血液循环，损伤后无法引发炎症反应进行修复，导致软骨再生能力有限。随着医疗技术的发展，学者们提出多种治疗方案。保守治疗主要缓解症状，依赖软骨自我修复，适用于轻微损伤。关节镜清创和灌洗术能够清理损伤部位，但无法促进软骨再生。微骨折术通过刺激骨髓成分促进软骨再生，适合小面积缺损的治疗，但长期效果不佳。骨软骨自体移植可通过移植正常骨软骨修复关节表面，但修复面积有限且操作复杂。自体软骨细胞植入术有效但需进行二次手术，且费用较高。而骨软骨同种异体移植虽能解决供体短缺问题，但仍面临保存和安全性的挑战。因此，开发便捷有效的软骨修复技术尤为重要。自体胶原诱导软骨形成（ACIC）技术作为一种新兴治疗方法，逐渐受到学者们关注，相关临床研究不断增加，本文将对ACIC的发展进行综述。

ACIC的理论研究

关节软骨特性     关节软骨是薄层结缔组织构成的2～3mm的黏弹性层，它起源于中胚层，其特征是细胞成分浸入由多糖、纤维蛋白和间质液体组成的细胞外基质。因软骨无直接的血供和神经支配，其营养支持依赖于周围组织的扩散，故软骨损伤后受损区域无法自行完全修复。关节软骨的修复过程以形成具有成纤维软骨组织能力的骨髓细胞血块开始，进而诱导软骨细胞分化，形成新生软骨。除了物理性损伤，关节软骨自身也会发生一些合成和分解代谢反应而加剧损伤。此外，反复的微创伤也会损伤软骨细胞，减少黏多糖产生，影响软骨胶原纤维网状结构形成。较小的软骨缺损可通过保守治疗，依赖机体自身修复机制完全修复，但对于直径大于3mm的缺损（临床中称为关节软骨缺损），通常无法通过机体自身修复机制完全修复，并会在缺损区域充满纤维软骨。与正常透明软骨相比，纤维软骨含Ⅰ型和Ⅱ型胶原蛋白，其强度和弹性降低，表面较粗糙，由于不似正常软骨表面光滑，长期运动更易诱发退行性关节病变，超过6mm的缺损则会导致周围关节软骨塌陷，以及膝关节骨关节炎发生。

ACIC作用原理      ACIC是将微骨折与混有纤维蛋白的去端胶原支架结合的一期软骨修复技术。自骨髓刺激概念被提出后，软骨下钻孔已被广泛用于治疗软骨缺损。以后一些学者使用微骨折技术对此进行改进，以避免钻孔引起的热坏死，从而使更多具有活性的骨髓干细胞释放到软骨缺损处起修复作用。但它的局限性在于，大部分骨髓干细胞和生长因子被释放到关节中，而非集中于缺损部位，且形成的骨髓干细胞血凝块不稳定，在应力情况下可能从缺损区脱落。ACIC技术弥补了以上不足，其在微骨折技术基础上，通过将胶原蛋白载体注入软骨缺损区，在受损处形成屏障，以避免有效成分流失，从而促进软骨修复。ACIC技术通过关节镜，在二氧化碳（CO2）吹入状态下应用微孔钻和去端胶原-纤维蛋白凝胶，在使用微钻孔技术基础上，将骨髓间充质干细胞注入软骨缺损区。胶原蛋白软骨再生载体能够刺激血小板释放多种血小板衍生生长因子，包括成纤维细胞生长因子、上皮生长因子、血管内皮生长因子以及转化生长因子-β。在多种因子诱导下，骨髓间充质干细胞在纤维蛋白和胶原复合体中增殖，并向软骨细胞分化。胶原蛋白软骨再生载体初期呈凝胶状态，经注射器填补到软骨缺损处。

混有纤维蛋白原和凝血酶的去端胶原在双向注射器中混合后，可以在注射完毕后约5min内凝固并重塑关节面形状。吹入CO2为使用凝胶创造了干燥环境，待凝胶载体凝固成形后，软骨缺损处便可被完整覆盖，使骨髓释放的有效成分聚集于载体中不断增殖，形成新的具有生物功能的软骨组织。胶原蛋白软骨再生载体就像可降解的三维支架，不仅发挥了生物支架的支持作用，而且可诱导骨髓干细胞的生长和分化，从而刺激软骨再生。

胶原支架类型     三维胶原支架有水凝胶、多孔海绵和纳米纤维3种形式，不同形式的支架具有不同的内部结构。普通胶原溶液的pH被中和后，在低温下孵育可形成水凝胶，若将水凝胶进行冷冻干燥处理或直接冷冻干燥胶原蛋白溶液，则可获得多孔海绵（磁铁矿、羟基磷灰石）。胶原蛋白在强电场作用下具有静电雾化特性，通过特殊的发射和接受装置可收集到无纺状态的纳米纤维。研究表明，多孔海绵在促进间充质干细胞活力和软骨形成分化方面优于水凝胶，但水凝胶在支持软骨细胞分化性状方面较多孔海绵更具优势。其原因在于软骨细胞可通过微孔平坦地附于海绵孔壁，多孔海绵的网格状结构会迫使嵌入的软骨细胞呈圆形。研究也表明，纳米纤维有利于促进间充质干细胞的软骨形成和分化，可以使间充质干细胞骨架的排列类似于成熟关节软骨细胞的排列。临床常用的去端胶原支架是一种经处理去除端粒的动物Ⅰ型胶原，其具有良好的生物相容性和安全性，但也有局限性，如机械性能较弱、软骨形成能力有限。为克服这些缺陷，学者们引入复合支架概念。他们将原支架中加入其他分子如壳聚糖、透明质酸、硫酸软骨素等，以改善支架的机械性能和生物活性，为支架发展提供了一种可行性。近期研究也显示，基于胶原的软骨组织工程支架在植入后，其中的软骨细胞仍在持续去分化。这也进一步表明继续开发新支架的必要性。

ACIC技术的临床应用

临床研究      ACIC技术治疗软骨缺损的临床应用已超过10年。与传统微骨折手术相比，ACIC使用Ⅰ型胶原凝胶在软骨缺损区形成闭合空间，不仅使骨髓干细胞稳定留存于缺损区，而且产生的新生软骨的形态和机械力学特性更接近透明软骨，从而提高了关节软骨缺损的治疗效果。Shetty等对10例有症状的膝关节软骨缺损患者实施ACIC手术，患者平均年龄38岁，随访2年后发现，患者的Lysholm膝关节功能评分显著改善，并与临床症状的改善一致；术后磁共振成像（MRI）检查显示，大多数患者结果良好；膝关节软骨修复组织MRI评分在术后1年随访时显著改善。他们认为，患者接受ACIC治疗后2年的临床疗效良好。该文献是关节镜下应用ACIC的首次报道。Angele等开展一项回顾性研究，纳入82例接受ACIC患者和66例接受同种异体骨软骨移植患者，术后平均随访6.7年，结果显示两种手术治疗有症状的膝关节软骨缺损患者获得相似的结果，然而同种异体骨软骨移植组的总体失败率更高（21%vs.4%）。Kim等开展一项前瞻性研究，使用去端胶原微钻孔技术治疗30例膝关节软骨缺损患者并随访6年，结果显示患者的关节软骨情况明显改善，Lysholm膝关节功能评分、膝关节损伤与骨关节炎结果评分（KOOS）和国际膝关节文献委员会（IKDC）评分均显著改善。研究表明，通过关节镜下应用去端胶原支架与CO2吹入关节可增强传统微骨折技术的疗效，提高修复组织的质量。Stelzeneder等回顾性分析10例接受ACIC治疗的膝关节软骨缺损患者的临床资料，患者平均年龄为45岁，软骨缺损为2～8cm2，随访期1年，以MRI检查评估软骨形态，并对软骨修复组织进行MRI评分，结果表明修复组织的特性类似于天然软骨。应用ACIC技术治疗中度至重度软骨损伤时，可以产生透明样软骨，并相应改善症状。但对于严重骨关节炎、下肢力线不良（＞5°）和年龄大于65岁的患者，不建议使用ACIC技术进行治疗。

康复计划     接受ACIC治疗的患者术后建议早期进行持续的被动康复治疗，每天4h，连续治疗4～6周。术后6周患肢开始负重，可根据患者情况逐渐增加负重，并鼓励在3个月时进展到完全负重。对于有髌股关节病变的患者，在术后2周内可通过可调节支具进行膝部弯曲活动，弯曲角度限制在20°内，以保护髌股关节的软骨修复，在6周内弯曲角度逐渐增加到90°。术后鼓励患者充分负重，并在保护膝关节的情况下进行活动，在9～12个月时可逐渐恢复跑步和其他运动。

结语

ACIC是对微骨折技术的增强，它克服了传统骨髓刺激技术的不足，使骨髓间充质干细胞可以稳定停留在软骨缺损区发挥作用，促进软骨形成。同时，胶原支架也为微骨折的软骨修复添加了助力。目前，临床中使用的去端肽胶原主要为纯化的Ⅰ型胶原，其远期疗效可能受到自身收缩作用、较弱的机械性能和有限的软骨形成能力的影响。而Ⅱ型胶原在软骨形成能力方面优于Ⅰ型胶原，可能是一种很有前途的Ⅰ型胶原支架替代品，但Ⅱ型胶原是潜在的关节炎诱导剂，限制了其在临床中的使用。目前，ACIC的临床疗效已得到验证,并在中短期随访中显示出良好效果。未来还需要开展更多长期随访观察及病例对照研究，以确定其疗效，为治疗软骨损伤提供更有力的依据。

来源：国际骨科学杂志2025年7月第46卷第4期

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