作者：唐思维，贺曦，蒋玉星，陈莉，川北医学院附属医院影像科

静息态功能MRI （resting-state functional MRI，rs -fMRI） 技术及其衍生的功能连接（functional connectivity，FC） 分析是探索神经精神疾病的重要方法，为了揭示疾病状态下大脑的全局变化，既往研究多采用图论分析方法。图论分析通常需要预先对大脑进行分区，并将每个分区视为功能独立的节点，然而大脑分区结果常依赖于测量选用的成像模态，且由于大脑功能的复杂性，脑区之间的界限往往模糊且存在重叠。此外，尽管某些脑区主导特定功能，但脑区内部的活动仍表现出不均匀性。

2016 年，Margulies 等应用功能连接梯度（functionalconnectivity gradient，FCG） 分析方法处理健康人群的rs-fMRI 数据发现，大脑皮质中存在从单模态感觉运动区域延伸至跨模态高级认知区域分布的主要梯度。FCG 分析的核心在于借助降维技术获得大脑中FC 模式变化最显著的主要梯度轴，并将其映射至低维空间。

与图论分析方法不同，FCG 分析允许不同脑区的梯度轴发生重叠，更重要的是，梯度轴的排列遵循大脑皮质功能生成的层级原则。因此，FCG 不仅能够揭示大脑功能的全局特征，还能更精确地反映大脑FC 变化的连续性和层次化结构。近年来，FCG 作为研究神经精神系统疾病的新方法受到了广泛的关注，本文将介绍FCG 的研究方法及其在神经精神疾病中的研究进展，旨在为该领域的后续研究提供参考与启发。

1. FCG 方法概述

FCG 分析的主要方法包括FC 矩阵构建、相似性矩阵构建、降维以及梯度对齐。目前研究应用最为广泛的工具包是BrainSpace（http://github.com/MICA-MNI/BrainSpace），该工具包兼容Python 和Matlab 两种编程语言，具备梯度生成、梯度对齐以及梯度可视化等主要功能，并能够支持不同模态数据梯度之间的相关性研究。

1.1 FC 矩阵构建

FCG 与传统FC 研究均需首先构建FC 矩阵以进行后续分析。当构建FC 矩阵时，主要基于体素或脑区之间的FC 相似性，通常采用Pearson 相关分析；但FCG 研究更侧重于探讨大脑皮质表面FC 模式的变化，因此需要采用freesurfer（https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu）等后处理软件进行皮质表面重建，进而基于皮质顶点构建连接矩阵；也有部分FCG 研究直接基于皮质体素或脑区构建FC 矩阵。目前尚缺乏对上述不同构建方法进行系统性的对比研究。

1.2 相似性矩阵构建

在构建FC 矩阵后，传统FC研究通常直接对矩阵进行分析，例如计算图论属性或采用独立成分分析等方法进行聚类分析。然而，FCG 研究会进一步构建相似性矩阵，旨在消除FC矩阵中的负值，以便于后续分析的顺利进行，并能更有效地反映全局FC 模式。在构建相似性矩阵时最常用的方法是归一化余弦相似度，该算法简便且稳定。此外，高斯核函数、Pearson 相关分析及Spearman 秩相关等方法亦可用于构建相似性矩阵。

1.3 降维

FCG 研究的核心在于从矩阵信息中提取最能反映FC 变化模式的轴线，对矩阵进行降维是该方法的关键环节。传统的线性降维方法——主成分分析（principal component analysis, PCA）通过寻找数据中方差最大的正交轴来简化数据结构，有研究表明，相较于非线性降维方法，基于PCA 的FCG方法在可靠性和疾病预测效能方面表现更佳，但该方法能否充分反映大脑功能的变化模式仍需进一步验证。

目前，FCG 研究的主流方法是扩散映射嵌入（diffusion map embedding, DME），DME 采用非线性降维，基于流形学习理论，通过构建反映数据点间相似性的概率矩阵，并利用核函数的扩散特性，将高维数据有效映射到低维空间，最终获得梯度结果。拉普拉斯特征映射（Laplace eigenmaps, LE）也是常用的非线性降维方法，其首先通过图论构建邻接矩阵，随后利用拉普拉斯矩阵的特征值和特征向量实现数据的低维嵌入。由于非线性降维方法能够更好地提取数据的内在结构，因此在FCG 研究中得以广泛应用。

1.4 梯度对齐

经过上述步骤获得的梯度数据，其内部方向具有不确定性，可能存在难以比较的问题，因此需要进一步进行梯度对齐，以便后续进行统计分析。梯度对齐最常用的方法是Procrustes 变换，该方法侧重于对梯度的形状和分布特征进行对齐，通过平移、旋转和缩放等操作进行调整；另一种方法是联合嵌入，其本质上是一种降维技术，能够通过嵌入方式找到多个梯度数据的共同底层表征。与Procrustes 变换相比，联合嵌入虽然能够保留更多的全局信息，但计算资源需求更大。因此，在选择梯度对齐方法时，需要在对齐效果与计算成本之间进行权衡。

2. FCG 在神经精神疾病中的应用

2.1 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）

AD是一种不可逆的神经退行性疾病，研究表明AD所致的认知功能障碍与广泛的大脑网络连接模式异常密切相关。Hu 等研究了AD、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）及健康对照组受试者大脑皮质第二梯度（沿单模态感觉运动区域至跨模态高级认知区域分布）的变化发现，AD 及MCI 病人在前默认模式网络的梯度值显著升高，而在后默认模式网络的梯度值显著降低；此外，左侧枕中回的梯度值下降与更佳的逻辑记忆表现相关，右侧额下回的梯度值增加则与较低的临床痴呆发生率相关。

Zheng 等在大脑皮质中识别出的第二梯度分布与上述结果相似，研究显示AD 病人的视觉和躯体运动网络的第二梯度值显著增加，而默认模式网络和额顶网络的第二梯度值显著下降。在AD 病人中，躯体运动网络及突显网络的第二梯度值与记忆功能呈显著正相关，且突显网络的第二梯度值亦与语言功能显著正相关；与AD 相关的第二梯度变化在空间上与基因表达相关联，相关基因在神经生物学相关的通路中富集，尤其在不同组织、细胞类型及发育阶段中具有特异性表达。

另外，Kim 等基于大脑皮质内部以及基底核区域的主要梯度值，构建并验证了Cox 回归模型，用于预测MCI 转化为AD 的风险，该模型显示出较高的预测效果。除大脑皮质外，何美荣等还分析了AD 病人大脑-小脑的FC，研究从该区域FC 矩阵中提取了主要梯度，发现AD病人的关键异常脑区位于右侧颞下回。在此基础上，将右侧颞下回作为种子点进一步分析，发现从种子点到小脑双侧CrusⅡ区域及ⅦB 区的FC 显著降低；相关性分析显示，AD 病人右侧颞下回的梯度值与社会活动功能评分密切相关。由此可见，FCG分析不仅有助于理解AD 的病理生理机制，还具有潜在的预后预测价值。

2.2 精神分裂症

精神分裂症病人脑网络的“失连接”假说认为该病的症状源于脑网络各区域之间连接模式的异常，而非单个或少数独立脑区的病理性变化。Dong 等分析了精神分裂症病人FCG 异常变化，结果发现大脑皮质的主要梯度出现了压缩，主要表现为感觉运动区域的压缩；基于逐步连接的研究表明，这种梯度压缩和分化减少与单模态到跨模态脑区的FC 组异常转变密切相关。

Dong 等还在小脑内部、小脑-大脑以及大脑-小脑的FC 中发现了类似的变化，研究显示小脑感觉运动区域和认知区域之间、小脑感觉运动区域与大脑认知区域之间，以及小脑认知区域与大脑感觉运动区域之间的超连接可能是导致梯度压缩的原因。近期，该团队的一项大样本研究进一步揭示了分裂型人格特征与主要梯度的压缩相关，并且分裂型特质相关的层级模式与精神分裂症中观察到的连接组层级表现出正相关性。这一层级模式与精神分裂症相关基因的表达存在密切共定位，这些基因与跨突触信号传导、受体信号传导以及钙离子结合等功能通路相关。

此外，精神分裂症病人的FCG 研究还能深入到皮质下区域。Yang 等提取了全脑皮质下-皮质FC的主要梯度，发现精神分裂症病人表现出更广泛的全局梯度范围，主要由边缘系统梯度值的增加以及丘脑和纹状体系统梯度值的减少所引起；治疗后，病人的这些异常表现趋于正常，且边缘系统梯度分值的纵向变化显著与症状改善相关。

Fan 等基于丘脑-大脑皮质的FCG 研究发现，早期精神分裂症病人的丘脑主要梯度和第二梯度的范围均有所增加；通过mRNA 表达水平的空间图谱分析发现，丘脑的核心细胞在这一异常中发挥了关键作用。综上所述，精神分裂症在全脑范围内存在广泛的FCG 重构，这些异常与疾病相关基因及细胞分布改变密切相关。

2.3 重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）

MDD 是常见的精神障碍。神经心理学研究显示，MDD 病人在低级别感觉功能（如视觉、痛觉等）以及高级别认知功能（如记忆、社交等）方面亦存在缺陷。Xia 等的大型研究共纳入了9 个中心的2 227名参与者，为理解MDD 病人脑网络的异常提供了重要视角。该研究揭示了MDD 病人大脑皮质主要梯度变化情况，发现疾病导致主梯度范围缩小，梯度解释率降低，提示大脑FC 分化减少；研究还发现，病人在默认模式网络上主要梯度值能够辅助预测抗抑郁药物的疗效。

目前，抗抑郁药物虽然是治疗MDD 的主要手段之一，但仍有部分病人在接受药物治疗后症状未能得到改善，被称为治疗抵抗性抑郁症（treatment resistant depression，TRD）。Pasquini等发现TRD 病人大脑皮质梯度的离散度减低，图论分析显示该现象与脑网络度数增加相关，而根据边缘网络梯度的离散度能够预测TRD 病人干预后24 周的焦虑特质评分。

除分析大脑皮质梯度外，Xiao等采用FCG 分析从默认模式网络-大脑皮质矩阵中提取了主要梯度和第二梯度，结果发现默认模式网络内部梯度沿背侧-内侧轴表现出相对压缩；而抗抑郁治疗能够使这些梯度异常趋于正常化，且治疗前的梯度特征能够预测病人抗抑郁治疗后汉密尔顿抑郁量表评分的变化。由此可见，FCG 分析不仅为MDD 神经病理学机制的研究提供了新的视角，还能作为评估抗抑郁治疗效果的重要依据。

2.4 孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）

ASD 又称为孤独症或自闭症。既往研究主要聚焦于分析ASD 病人的感知功能异常，而近年来的研究则更侧重于探究其高阶认知和社会功能缺陷。Hong 等采用FCG 方法分析ASD 病人和健康人群大脑皮质主要梯度的变化，结果显示ASD 病人大脑皮质主要梯度的轴中段跨模态区域梯度范围较健康人群缩小，而顶端的高级别认知区域和底端的感觉运动区域梯度范围扩大，这些梯度的异常变化和感觉运动区域至跨模态区域的逐步连接性异常密切相关。此外，该研究还显示基于FCG 的机器学习模型能够有效预测ASD 病人的社会认知和低级行为症状缺陷。

Wan 等采用FCG 方法分析了ASD 病人和健康人群双侧大脑半球的功能网络，结果发现健康人群的语言网络在左侧大脑半球的整合度较高，而ASD 病人的语言网络在右侧大脑半球的整合度较高；此外，在健康人群中发现梯度分布在双侧大脑半球分布不对称，而这种现象在ASD 病人中更加明显。FCG 方法还可用于识别不同年龄和性别ASD病人大脑功能层级模式的差异。

Ruan 等的研究发现青少年ASD 病人第二梯度的范围整体出现压缩；而成人ASD 病人在腹侧注意网络则出现了主要梯度压缩现象。Namgung 等则对大脑皮质主要梯度进行分析发现，相比男性ASD 病人，女性病人在默认模式网络中的梯度值有所下降，而在感觉运动网络和注意力网络中的梯度值则有所升高。上述研究表明FCG 不仅能够反映不同人群ASD 病人的神经病理学特征，并且与机器学习模型联合能够进一步预测ASD 病人的临床症状。

2.5 癫痫

癫痫是一种表型复杂的神经障碍性疾病。其中，全身强直-阵挛性发作癫痫（generalized tonic-clonic seizures，GTCS）是最常见的全身性癫痫亚型。Meng 等的研究发现，相比健康人群，GTCS病人的主要梯度在不同空间尺度、网络层级和顶点层级上均发生了扩展，提示GTCS 病人的单模态与跨模态系统之间存在功能过度分离的现象，这种变化与癫痫的持续时间及发作年龄密切相关。此外，颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy，TLE）是常见的局灶性癫痫类型。

Xie 等发现TLE 病人大脑皮质主要梯度的范围较健康人群显著缩小，尤其在双侧颞叶的边缘系统和前额叶皮质的腹内侧区域表现得尤为明显。Lucas 等则针对皮质下结构与大脑皮质之间的FC 矩阵进行了梯度分析，结果发现TLE 病人相比健康人群的主要梯度（壳核-丘脑梯度）要大；此外，左侧和右侧起病的TLE 病人在同侧海马梯度分布上的变化存在显著差异。

综上，FCG 能够为不同表型的癫痫提供神经病理学解释，并可以作为癫痫诊断的影像学标志物。

2.6 其他疾病

除上述疾病外，FCG 方法也广泛应用于脑卒中、注意力缺陷多动障碍、偏头痛、贪食症等多种神经相关疾病的研究。Wang 等发现脑卒中后出现疲劳症状的人群在右侧丘脑内部的梯度分布相较于健康人群向外侧出现了偏移。Chen 等的研究发现了注意力缺陷多动障碍病人的大尺度脑网络连接梯度的紊乱，具体表现为背侧注意网络、腹侧注意网络、边缘网络、DMN 和皮质下网络内部梯度值减低，而视觉网络和感觉运动网络内部梯度值增高。Lee 等指出偏头痛病人和健康人群之间的FCG 存在差异，这种差异在感觉运动网络和边缘网络中尤为显著。Wang 等的研究发现贪食症病人背侧注意网络主梯度值降低，而亚皮质区域主梯度值升高。

3. 小结与展望

目前，FCG 方法已成为研究神经精神疾病的一个重要方法，为深入理解疾病的神经病理机制提供了新的视角。然而，现阶段大多数研究仅纳入了单一模态的rs-fMRI 数据，这在一定程度上限制了结果的可解释性。近年来，梯度分析框架已逐渐扩展至多模态数据，包括基于扩散张量成像的结构连接、细胞和髓鞘结构、皮质厚度以及基因表达等。

今后可进一步扩大研究范围，不仅要在各个模态数据内部识别和验证梯度模式，还需探索如何有效整合不同模态的数据，以更全面地揭示疾病状态下大脑层级模式的改变。此外，梯度分析方法本身具有较高的自由度，目前在FC 矩阵的构建方法、相似性矩阵的计算方式以及后续降维和对齐步骤的选择上仍缺乏统一的规范和标准。这些问题亟待进一步研究确定，以推动该领域向更加标准化的方向发展。

来源：唐思维,贺曦,蒋玉星,等.静息态功能连接梯度方法在神经精神疾病中的应用进展[J].国际医学放射学杂志,2025,48(02):168-172.DOI:10.19300/j.2025.Z21871.