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口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）是发生于口腔黏膜的一种由T 细胞介导的慢性炎症性疾病。有关OLP的病因尚不明确，可能与多种致病因素有关，如免疫因素、精神因素、药物因素、感染因素、遗传因素及口腔局部刺激因素等。OLP的全球发病率为1.01%，其中印度的发病率最低为0.49%，欧洲的发病率最高，为1.43%。患者以中年女性为主，多数患者有疼痛不适的症状，影响患者生活质量；部分病例有癌变风险，属于口腔潜在恶性疾患。
临床上OLP出现不同的病损形态，被认为是宿主免疫反应差异所致。研究表明，OLP的主要发病机制是异常激活的细胞免疫应答破坏口腔黏膜结构。辅助性T细胞17（T-helper 17 cell，Th17）是一种CD4+辅助性T 细胞亚型。
Th17 是口腔中最早参与抗感染的免疫效应细胞之一，在细胞免疫应答过程中发挥重要作用。目前有较多针对Th17 和白细胞介素17（interleukin 17，IL-17）与OLP 发生发展相关性的研究，本文旨在对Th17及IL-17与OLP发生发展的相关性研究作综述。
1. OLP临床特征及免疫机制概述
OLP病损为小丘疹连成的线状白色、灰白色花纹，常为双侧对称分布，最常见于颊黏膜。OLP的临床表现多种多样，其中网纹型OLP是最常见的类型，而糜烂型OLP 被认为是病变最严重和最易恶变的类型。
目前，OLP 的病因尚不明确，但一般认为其炎症过程主要由T 细胞介导。黏膜局部上皮基底细胞受始动因素影响分泌细胞因子，T细胞在细胞因子趋化作用下滞留于上皮与结缔组织交界的区域。上皮内和凋亡角质形成细胞附近的大多数是活化的CD8+ T 细胞，而固有层中的大多数是CD4+ T 细胞。
CD8+细胞毒性T 淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，Tc）活化并启动Fas途径，最终导致患者口腔黏膜内角质形成细胞凋亡和基底膜结构破坏，而CD4+辅助性T细胞辅助此过程。另外，T细胞介导的自身免疫反应被认为是导致OLP慢性炎症发生发展的另一机制。
2. Th17细胞和IL-17
Th17 是CD4+辅助性T 细胞的一个亚群，主要存在于皮肤和黏膜组织中。CD4+辅助性T 细胞的分化主要在抗原提呈细胞和特异性细胞因子的刺激下进行，不同细胞因子对Th17 分化的调控功能如下：①转化生长因子-β（transforming growth fac-tor-β，TGF-β）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）介导的分化及激活作用；②白细胞介素-21（in-terleukin-21，IL-21）介导的扩增作用；③白细胞介素-23（interleukin-23，IL-23）介导的稳定作用。其中IL-23虽不能直接启动Th17的分化，但确实是Th17 细胞的维持、扩增和存活所必需。
维A 酸相关孤儿受体γt（retinoic acid receptor-related orphanreceptor gamma，RORγt）是调节Th17分化的特异性关键转录因子，由IL-6和IL-23通过激活信号转导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）产生，可以调控Th17 内特异性基因的表达，如IL-17A、IL-17F等。Th17的分化也接受宿主局部环境的调控，在皮肤和胃肠道黏膜中Th17 分化与共生定植细菌量正相关。然而，在健康牙龈中，Th17 的分化主要由生理性咀嚼刺激信号调控。这种独特的调节方式能够积极应对咀嚼带来的生理损伤，激活口腔黏膜屏障保护功能。因此，Th17 的分化机制受到多重因素的调控，深入探究其分化机制有助于进一步理解免疫调节和炎症反应的本质。
Th17主要通过分泌促炎性的IL-17发挥免疫功能。IL-17家族包含6个成员（IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E 和IL-17F），通过与之相应的IL-17受体结合参与调控生物学功能。目前研究最多的IL-17家族成员是IL-17A，是Th17细胞发挥作用的主要执行者。IL-17在宿主保护和致病过程中发挥着双重作用，既是促进保护性免疫的关键细胞因子，又在驱动炎症病理过程中发挥作用。
研究者在真菌和细菌感染的动物模型中证实了IL-17在黏膜中的关键保护作用，其主要作用机制为促进趋化因子驱动的中性粒细胞募集、促进抗微生物肽的分泌和增强黏膜的屏障功能。然而，IL-17也具有致病性，IL-17分泌量的异常增加会损伤自身组织，特别是在慢性炎症性和自身免疫性疾病中。在口腔黏膜组织中，IL-17 的靶细胞主要包括两大类：一类为黏膜组织细胞，如上皮细胞、成纤维细胞及内皮细胞；另一类为黏膜内的免疫细胞群，如T细胞、巨噬细胞、单核细胞等。
IL-17一方面通过与黏膜组织细胞表面的相应受体结合，激活包括NF-κB、MAPK和C/EBP在内的下游炎症信号通路，从而促进包括IL-6、IL-8、前列腺素E2和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等促炎介质，趋化因子和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的产生，进而促进相关免疫细胞的募集和活化，加重炎症反应和组织损伤；另一方面，IL-17 也可直接参与调控免疫细胞的募集和活化。IL-17在牙周炎、OLP等其他口腔慢性炎症中的关键作用已被广泛报道。此外，IL-17在多种自身免疫病的发病机制中的作用也已被广泛研究。除了Th17 介导的炎症作用外，Th17 和调节性T 细胞（regulatory cell，Treg）的平衡在免疫反应中的作用也受到关注。
口腔黏膜中的Th17/Treg比率在正常情况下保持平衡，以维持免疫系统的正常功能。当Th17/Treg 比率增加时，免疫系统可能处于过度激活的状态，促进自身免疫疾病和炎症性疾病的发生。相反，Th17/Treg比率降低可能导致免疫系统对病原体和异常细胞的应答能力下降，增加感染和肿瘤发生的风险。Th17/Treg比率受多种因素的调节，其中细胞因子的调控是重要因素。
3. Th17/IL-17在OLP中的临床研究进展
3.1 Th17/IL-17 在OLP 患者临床样本中的表达水平的研究
最近的一项Meta 分析总结了过去研究中OLP患者体内IL-17水平的变化情况，共纳入22篇文献，总计658 例OLP 患者和362 例健康对照者。研究者分别合并了使用流式细胞术和酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测OLP 患者外周血中Th17/IL-17 表达水平的研究，结果表明OLP组外周血中Th17/IL-17水平显著高于健康对照组，差异具有统计学意义。然而，统计结果显示来源不同研究的OLP 患者外周血Th17/IL-17表达水平异质性较大，且未能得到解释。
此外，该研究以同样的方法合并了使用实时荧光定量聚合酶链反应（quantitative real-time polymerase chain reaction，qPCR）检测病损组织中IL-17基因表达水平的研究，结果表明OLP 组病损组织中IL-17基因表达水平显著高于健康对照组。随后，研究者合并了使用免疫组化染色检测病损组织中Th17细胞的研究，发现与对照组相比，OLP 组病损组织中Th17细胞表达量差异无统计学意义。作者认为这是由于IL-17在局部组织中可能由多种免疫效应细胞分泌，因此对于IL-17基因转录水平的检测相比对于Th17细胞含量的检测更能直接、敏感、准确地反映IL-17的表达量。
综上，该研究认为相对于健康人群，OLP患者外周血中Th17/IL-17水平显著升高，OLP病损组织中IL-17表达显著升高。Ab-boud等使用酶联免疫法评估了17例接受光生物调节（photo biomodulation，PBM）治疗和17 例0.05%丙酸
Gao等指出已有文献中探究OLP 治疗后细胞因子表达水平变化的机制的研究较少，仍需进一步探究IL-17能否作为生物指标反映OLP治疗效果。此外，有研究表明IL-17 多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）与OLP易感性相关。未来对IL-17等位基因位点的检测可能具有应用于OLP 的大规模筛查和预防的潜能。
研究者使用流式细胞术检测33例OLP患者和17例健康对照组的外周血Th17、Treg细胞的表达水平，结果表明OLP 组外周血中Th17/Treg 比率显著高于健康对照组。OLP是一种炎症性疾病，Th17更具有分化优势，既往有关OLP 中Th17/Treg 水平的研究也证实了这一点。然而，在Javvadi 等报道的一项组织病理学研究中，研究者使用免疫组化染色发现OLP组织基底层细胞浸润的Th17数量较对照组减少而Treg细胞较之增多，这与以往的文献不同。
作者认为这可能是因为Treg 细胞在OLP局部炎症组织中发挥着上调的免疫抑制作用。OLP患者机体循环系统的Th17/Treg平衡是否与局部组织中有差异，仍需进一步探究。
3.2 Th17/IL-17与不同类型OLP相关性的研究
临床上OLP出现不同的病损形态，被认为是宿主免疫反应差异所致。Pouralibaba等通过ELISA法对比糜烂型OLP（24例）、非糜烂型OLP（24例）和健康对照组（24例）血清IL-17表达水平，发现糜烂型OLP组IL-17表达水平较非糜烂型OLP组和健康对照组显著增高。研究者使用流式细胞分选技术分别获得糜烂型和非糜烂型OLP组织中CD8+ 组织驻留记忆T细胞，并通过ELISA法检测上清液中IL-17的表达量，结果显示糜烂型OLP 组织内IL-17 含量显著上升。
Piccinni 等采用qPCR 检测取自同一患者的网纹或糜烂型病损和健康口腔黏膜组织中的CD4+T细胞相关的细胞因子和转录因子mRNA表达量进行研究,结果显示，糜烂型OLP病损组织中IL-17 的mRNA 水平升高，且Th17 和Th0 的mRNA水平较高，而网纹型OLP病损组织中Th2 mRNA水平较高，这进一步提示了Th17、Th0和Th2细胞可能分别在糜烂型和网纹型口腔扁平苔藓的发病机制中发挥作用。
研究者使用流式细胞技术检测不同类型OLP外周血中Th17和Treg细胞的百分比，发现较非糜烂型OLP 组相比，糜烂型OLP 组外周血中Th17/Treg比率增加。
综上，Th17/IL-17在糜烂型OLP 中上调比在非糜烂型OLP 中更显著，提示Th17/IL-17水平与疾病严重程度可能正相关。
4. Th17/IL-17与口腔微生物相互作用
在OLP中的研究在健康的牙龈中，共生微生物群并不参与对Th17 分化的调控。相反，在特定的病理情况下（如牙周炎），Th17的分化依赖于共生微生物群的调控，需要IL-6和IL-23的诱导和协助。目前，口腔微生物在OLP发生发展中的作用机制尚不清楚。Wang 等通过16S rDNA 基因测序对OLP 患者和健康对照组的唾液（n = 60）和组织（n = 24）样本进行了检测，结果表明OLP患者病损组织微生物群和唾液微生物群的群落构成有差异。
与健康对照组相比，二氧化碳噬纤维菌属和孪生球菌属在OLP 唾液中含量较高，而埃希氏菌-志贺氏菌和巨球形菌属在OLP组织中含量较高，而包括二氧化碳噬纤维菌属、解黄酮菌属和巨球形菌属在内的7 个分类群在OLP 患者的唾液和组织中均有富集。此外，该研究提到当前研究主要集中于探究OLP患者唾液微生物的组成，而对OLP病损组织处微生物组成研究较少。这可能是对OLP发病相关微生物种属仍存争议的原因之一。目前还没有一种微生物确定与OLP 的发展存在因果关系。
Li等发现IL-17唾液表达水平与OLP疾病相关的18种口腔真菌属丰度之间呈显著正相关。此外，微生物还能够影响口腔黏膜内Th17/Treg 的平衡。Zhang等发现
综上，既往研究主要集中在探究OLP患者唾液中Th17/IL-17表达水平与微生物群落的细菌构成和多样性之间的相关性，而Th17/IL-17表达水平的改变如何影响微生物参与OLP发生发展的具体机制尚未查明。
5. Th17/IL-17作为OLP的潜在治疗靶点的研究
针对OLP的临床治疗仍面临较大的挑战，尤其是对于顽固性OLP 的治疗亟需开发新的手段。Th17/IL-17与
针对IL-17、IL-23靶点的单克隆抗体已被美国食品药品监督管理局（Food And Drug Administration，FDA）批准在
Solimani等报道了5例接受IL-17靶向治疗的OLP患者疗效，其中3例顽固性口腔黏膜和皮肤扁平苔藓（lichen planus，LP）患者接受了司库奇尤单抗的治疗，1 例顽固性OLP患者接受了乌司奴单抗的治疗，另有1名顽固性OLP 患者接受了古塞奇尤单抗的治疗。研究者使用免疫组织化学染色分析治疗前后皮肤和黏膜的炎细胞浸润情况，并使用流式细胞术和ELISpot试验评估治疗前后患者的外周血T细胞的细胞因子谱。
在12周的随访过程中发现，受试者病损处炎症减弱、黏膜白色网纹消退、病损糜烂愈合；且外周血和病变部位Th17/IL-17表达量下降。Ismail等报道了一例使用替拉珠单抗治疗顽固性糜烂型OLP患者的临床疗效，结果显示在3剂替拉珠单抗治疗后患者黏膜糜烂完全消失，仅残留细小网状条纹，临床症状显著改善。Th17/IL-17有望作为OLP治疗的新靶点，尤其是为顽固性糜烂型OLP患者提供新的治疗途径。
6. 总结与展望
目前较多研究显示OLP 患者口腔局部病损组织和血清中Th17和IL-17表达的上调可能是OLP发生发展的关键分子事件之一，且临床研究证实以Th17/IL-17为靶点的药物对OLP的治疗具有潜在临床应用价值，但Th17和IL-17是否通过口腔微生物群落影响OLP 的发生发展尚不明确。未来进一步深入研究Th17/IL-17在OLP炎性进程中的生物学功能和信号传导机制，探究其与微生物作用的因果联系，可为明确OLP发病机制及OLP的免疫治疗提供更多科学的依据。
来源：王一珏,徐一弘,王冏珂.辅助性T细胞17和白细胞介素17在口腔扁平苔藓中的研究进展[J].口腔疾病防治,2025,33(02):153-159.
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