作者：罗薇，袁城栋，郝孟楠，张洁，张益，遵义医科大学第二附属医院麻醉科

全身麻醉是一种由麻醉药物诱导的可逆性状态，包括意识消失、顺行遗忘、镇痛和肌肉松弛。全身麻醉导致意识消失的作用机制经历了非特异性脂质双分子层理论、特异性分子靶点学说、蛋白质靶向学说及神经网络等几个阶段。

目前研究发现全身麻醉所致的意识消失是多种神经系统相互作用和共同调节的结果。多巴胺能系统参与调控中枢神经系统的多种功能，包括运动、记忆、觉醒和认知等。多巴胺能核团如腹侧被盖区(ventral tegmental area，VTA)、腹侧导水管周围灰质( ventral periaqueductal gray，vPAG) 和中缝背核的激活可促进觉醒，这些核团通过多巴胺能神经元释放多巴胺递质到多个脑区并与多巴胺受体结合，在全身麻醉过程中发挥促苏醒作用。本文系统综述了多巴胺能系统在全身麻醉中的作用及其分子机制，为深入探讨全身麻醉机制以及预防术后苏醒延迟提供理论依据。

1. 多巴胺能神经元与全身麻醉的关系

1. 1 多巴胺能神经元

多巴胺能神经元仅占脑内神经元总数的1%，广泛分布于中脑(90%)、间脑和嗅球。在哺乳动物的中脑腹侧部分，有两个富含多巴胺能神经元的区域，分别是黑质和VTA。尽管这些神经元数量相对较少，但他们在调节脑的基本功能方面发挥着重要作用，主要参与3 种类型的生理活动：(1) 锥体外系运动的协调，如黑质中多巴胺能神经元异常会出现典型运动特征的帕金森病；(2) 精神活动的调节，涉及学习、记忆、认知、情绪、情感和睡眠- 觉醒周期等功能；(3) 内分泌系统功能的调节，如结节漏斗多巴胺能神经元调节催乳素分泌、VTA 多巴胺能神经元调节下丘脑- 垂体- 肾上腺轴。

1. 2 多巴胺能神经元在全身麻醉中的作用

多巴胺能神经元是神经网络调节的关键组成部分，在认知、记忆、睡眠和全身麻醉中发挥重要作用。中枢神经系统有许多促觉醒核团，其中，vPAG和VTA 多巴胺能神经元共同参与全身麻醉的苏醒调节。研究发现，采用6-羟基多巴胺选择性破坏vPAG多巴胺能神经元可显著缩短异氟醚麻醉诱导时间并延长恢复时间；全脑膜片钳结果显示，异氟醚通过增加自发性抑制性突触后电流的频率和衰减时间，显著增加vPAG 多巴胺能神经元突触前抑制性神经递质γ-氨基丁酸(γ- aminobutyric acid，GABA) 的释放，延长异氟烷麻醉恢复时间，提示vPAG 多巴胺能神经元可促进全身麻醉的恢复。

丙泊酚麻醉可损伤vPAG 多巴胺能神经元，脑电图显示δ 波增高，小鼠翻正反射消失时间缩短而恢复时间延长；机制研究表明，丙泊酚可促进突触前GABA 释放，抑制突触前谷氨酸释放，增强突触后GABA A 型受体的敏感性，最终抑制vPAG 多巴胺能神经元的活性，从而影响意识状态[。

VTA 多巴胺能神经元在全身麻醉药物诱导的意识状态调控中发挥关键作用。在异氟烷或丙泊酚全身麻醉期间，电刺激VTA 可释放多巴胺并促进全身麻醉苏醒。采用光遗传学技术激活VTA 多巴胺能神经元可产生唤醒作用，能在持续稳定的异氟烷麻醉状态下恢复意识行为。

右美托咪定诱导成年小鼠VTA 多巴胺能神经元的激活，通过递质探针技术检测发现前脑中的多巴胺浓度升高，全脑膜片钳和免疫组织化学染色结果显示右美托咪定灌注后VTA 多巴胺能神经元放电频率明显增加，说明VTA 多巴胺能神经元的激活有助于快速唤醒。双侧VTA 多巴胺能神经元破坏可显著延长丙泊酚麻醉的苏醒时间，但其诱导时间和50%有效剂量未发生明显改变；而异氟烷和氯胺酮的麻醉效应不受VTA 损伤的影响，提示VTA 多巴胺能神经元可能参与丙泊酚麻醉苏醒过程。

离体膜片钳实验发现，体外灌注食欲素-A 可直接提高异氟烷麻醉时VTA 多巴胺能神经元的动作电位频率；在大鼠VTA 微量注射食欲素-A 可降低异氟烷麻醉维持期间的皮层脑电波爆发抑制率，表明食欲素能神经元可投射至VTA 多巴胺能神经元并增强其活性，进而促进异氟烷麻醉后的苏醒过程。vPAG 与VTA 多巴胺能神经元可促进全身麻醉的苏醒，但不同核团中的多巴胺能神经元在全身麻醉所致意识改变中的具体作用机制仍需更多的研究来阐明。

2. 多巴胺受体与全身麻醉的关系

2. 1 多巴胺受体

多巴胺受体是G 蛋白偶联受体，具有典型的7 个跨膜α 螺旋结构，通过G 蛋白依赖性和非依赖性机制发出信号，在中枢神经系统中广泛表达，并参与调节运动、觉醒以及奖赏等多种功能。根据其与不同配体的结合特性、药理学性质以及信号传导途径，多巴胺受体可分为D1 类和D2 类受体。

多巴胺D1 类受体包含D1 和D5 受体，在纹状体、壳核、伏隔核、网状核和嗅球中分布密度较高。D1 类受体通过结合G 蛋白激活腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC) 活性，并产生环磷酸腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP) 作为次级信使。此外，D1 类受体能够通过激活磷脂酶C 诱导细胞内钙离子释放实现信号转导。

多巴胺D2 类受体包含D2、D3 和D4 受体，主要在脑内纹状体、苍白球、伏隔核核心、杏仁核、大脑皮层、海马体和垂体中表达。D2 类受体的激活抑制AC 的活性，同时抑制cAMP 和蛋白激酶A (protein kinase A，PKA) 水平。

总之，多巴胺受体的功能调控主要依赖于经典的AC/ cAMP/ PKA 信号通路，但也受到第二信使的级联反应、突触后膜离子通道和蛋白质表达谱的影响，进而在调控奖赏系统、运动活动、学习和记忆中起着重要作用。

2. 2 多巴胺受体在全身麻醉中的作用

近年来，多巴胺受体在全身麻醉致意识可逆性消失中的作用机制被进一步发现。研究表明，在全身麻醉过程中多巴胺D1 类和D2 类受体发挥不同的效应。D1 类受体在全身麻醉中通常与兴奋性神经传导相关，主要作用是促进苏醒。研究表明，激活D1 受体可缩短异氟烷麻醉的苏醒时间，加快异氟烷麻醉的复苏过程。

向伏隔核壳中微量注射D1 受体激动剂可加速小鼠从异氟烷麻醉中苏醒，而注射D1 受体拮抗剂可延迟苏醒。同样腹腔注射和局部微量注射多巴胺D1 受体激动剂(Chloro-APB) 至前额叶皮质可促进七氟烷麻醉下的大鼠苏醒，而注射多巴胺D1 受体拮抗剂则可加深麻醉。采用光遗传学技术激活VTA 多巴胺能神经元可缩短异氟烷的苏醒时间，然而，对使用D1 受体拮抗剂处理的ChR2 + 小鼠进行光激活时，苏醒反应明显受到抑制。

此外，多巴胺D1 类受体在伏隔核和纹状体多棘神经元中发挥着至关重要的调控作用。丙泊酚麻醉可特异性增强该区域D1 受体介导的抑制性突触传递，表现为微型抑制性突触后电流的频率增加及衰减时间延长，提示D1 受体活化对丙泊酚诱导的意识消失后的恢复非常关键。

通过光遗传学激活伏隔核中D1 受体神经元可促进七氟烷麻醉期间的皮层激活及行为恢复，表明伏隔核中的D1受体型神经元可促进全身麻醉相关的意识恢复。D-苯丙胺通过促进多巴胺释放和激活大脑中的D1、D5 受体来逆转右美托咪定诱导的意识消失。

近年来，也有研究发现多巴胺能系统功能会随着多个大脑区域的衰老而下降，衰老可能通过下调伏隔核外壳中D1 受体的表达来减弱D1 受体对苏醒的调节能力。关于D2 类受体在全身麻醉中的调控作用尚存争议。研究发现，外周注射D2 受体拮抗剂氟哌利多可增强α 和δ - θ 波段的双相干性，降低α - 双相干峰频率，通过GABA 介导的振荡网络增强七氟烷麻醉对脑电图的调控效应，表明D2 受体拮抗剂可增强七氟烷在人体中的麻醉深度。然而，在小鼠模型中，七氟烷麻醉被发现能够抑制伏隔核D2 受体阳性神经元的活性，提示D2 受体可促进麻醉诱导的意识消失的过程。

另有研究证据显示嗅结节在异氟烷麻醉苏醒阶段呈现特异性激活，局部注射多巴胺D1 受体激动剂和D2 受体激动剂进入嗅结节可加速异氟烷麻醉后的苏醒，而D1 受体或D2 受体拮抗剂则显著延迟苏醒。在临床实践中，为达到理想的麻醉效果通常需要联合应用镇静药、镇痛药和肌松剂等药物，这些复杂的药物相互作用与D2 受体相关的神经调节机制共同影响意识恢复过程，而严格控制变量的动物实验能更直接揭示七氟烷对D2 受体神经环路的特异性抑制作用。

此外，临床麻醉苏醒评估一般采用多维度指标，例如自主呼吸恢复、对语言指令有正确反应、自主睁眼等综合表现来判断苏醒程度和状态；而动物实验多是通过监测相对单一的行为学指标(翻正反射消失等) 或脑电图等手段来判定麻醉深度及意识状态变化。这种判定标准的差异可能导致D2 受体作用研究结果的偏差，实际上小鼠意识状态变化可能比现有指标反映的神经机制更为复杂。总之，多巴胺受体在全身麻醉中的具体作用机制仍需要大量研究来进一步阐明。

3. 多巴胺能神经通路与全身麻醉的关系

3. 1 多巴胺能神经通路

在哺乳动物中枢神经系统中存在4 种主要的多巴胺能神经通路：(1) 黑质- 纹状体通路是大脑基底核中的一条主要通路，负责调控运动控制、动作学习和运动执行；(2) 中脑边缘- 皮质通路是神经系统中的一个重要连接路径，负责认知功能以及注意力等方面的神经调控；(3) 血液中的催乳素水平由中枢神经系统通过结节- 漏斗通路的多巴胺能神经元直接调节，并对垂体中的泌乳素细胞产生抑制作用；(4) 中脑- 边缘系统通路涉及到多个脑区域，该通路在情绪调节、应激反应、自主神经系统调节以及疼痛感知等方面起着重要作用。

近年研究发现下丘脑背侧A11 区作为多巴胺能系统的特殊组成部分，其异常激活与偏头痛病理机制密切相关。尽管该核团未被纳入经典通路体系，但其独特的解剖连接方式提示其可能在疼痛- 觉醒调控中具有特殊功能定位。

3. 2 多巴胺能神经通路在全身麻醉中的作用

在脑内的多巴胺能神经通路中，多巴胺是一种重要的神经递质，全身麻醉药物可通过作用于多巴胺能神经递质进而调节多巴胺能神经通路，从而实现对患者意识状态的调控。研究发现，采用钙信号、化学遗传学及光遗传学方法能够激活VTA-伏隔核多巴胺能神经通路，通过行为学和脑电图等方法证实该通路可促进小鼠在七氟烷麻醉下的苏醒。

敲除VTA 区域的多巴胺转运蛋白后，大鼠在丙泊酚麻醉期间皮层脑电图显示β 波频率增加，θ 波频率降低，并且前额叶皮层中c-Fos 蛋白表达增加；在麻醉恢复期间α 波和β 波频率均有所增加，这些结果表明VTA - 前额叶皮层通路中的多巴胺转运蛋白参与了丙泊酚麻醉下大鼠的苏醒过程。

Cao 等发现激活VTA 至前边缘皮层的多巴胺上行通路具有延长麻醉诱导期、缩短恢复期的双相调节特性。同时七氟烷麻醉的意识调节与VTA 至前边缘皮层的多巴胺能投射有关，化学遗传学和光遗传学实验表明，VTA - 前边缘皮层多巴胺能通路可延长麻醉诱导时间并缩短恢复时间。

近年来研究发现伏隔核可投射至腹侧苍白球，在七氟烷麻醉中发挥重要作用。伏隔核中95% 神经元是中棘神经元，根据多巴胺受体表达的不同，可进一步分为多巴胺D1 和D2 受体阳性神经元。采用递质探针技术对GABA 神经递质进行实时监测，结果发现在伏隔核- 腹侧苍白球通路中伏隔核多巴胺D1 受体阳性神经元可调节其下游腹侧苍白球中GABA 的释放；同时，在小鼠翻正反射恢复期间，伏隔核多巴胺神经递质的荧光信号显著增强，这表明麻醉期伏隔核细胞外多巴胺递质数量明显低于清醒期，因此，伏隔核- 腹侧苍白球通路可促进七氟烷麻醉状态下的意识恢复。

另有研究显示，光遗传学激活伏隔核- 腹侧苍白球通路中D2 受体阳性神经元可缩短七氟烷麻醉的诱导时间，但对麻醉苏醒期无影响，这可能与伏隔核D2 受体阳性神经元通过其他投射途径调节全身麻醉有关，具体机制仍需要进一步探索。此外，中枢神经系统中存在许多促觉醒核团，例如基底前脑、蓝斑和腹外侧视前区等，vPAG 多巴胺能神经元可通过与这些核团的投射来调节意识状态。

总之，多巴胺能神经通路在全身麻醉的调控中发挥重要作用，然而，除已知的经典通路外，是否还存在其他多巴胺能神经投射参与麻醉意识的调节目前仍不清楚，需要更多深入的研究来进一步探讨。

4. 总结与展望

随着神经科学技术的不断发展和创新，研究人员对多巴胺能系统的研究日益深入，这为全面探讨全身麻醉导致意识消失的机制提供了可能性。本文系统梳理了脑内多巴胺能系统在全身麻醉过程中的效用及机制，从神经元、受体以及相关神经通路层面深入分析，为阐明全身麻醉药物调控意识改变提供理论依据。未来研究可进一步深入探究在全身麻醉期间如何调控神经递质和多巴胺受体的活性，明确他们参与意识转变的具体作用方式。这将有助于优化麻醉复苏效果，为开发新型全身麻醉药物提供关键靶点，同时也为与多巴胺系统相关疾病的诊断和治疗开辟新的途径。

来源：罗薇，袁城栋，郝孟楠，等.脑内多巴胺能系统在全身麻醉中作用的研究进展[J].中国医学科学院学报，2025，47(03):441-446.