作者：江西中医药大学附属洪都中医院骨科     周海东

骨性关节炎是一种常见的慢性退行性关节疾病，导致患者关节功能障碍和生活质量下降。随着社会人口老龄化和肥胖问题加剧，骨性关节炎发病率呈持续上升趋势，其主要病理特征包括软骨退行性改变、滑膜增生性炎症、骨赘形成、关节腔内炎性因子积聚，以上病理变化共同导致关节结构的持续损伤和功能退化。滑膜炎症是骨性关节炎病程中的一个重要表现，同时也被认为是加速关节破坏的关键推动因素。研究显示骨性关节炎患者中普遍存在滑膜炎症，滑膜炎症在骨性关节炎的发病机制中占据核心地位。在滑膜炎症发生过程中，免疫系统异常激活被认为是维持炎症的重要机制。滑膜内的T细胞和B细胞通过分泌白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子与滑膜细胞相互作用，从而引发并维持滑膜的炎症反应，这些炎症因子进一步激活基质金属蛋白酶（MMPs）等降解因子，显著加速软骨基质降解和骨质破坏。

有研究进一步揭示了炎症因子与免疫细胞之间的复杂相互作用、对滑膜微环境的影响及其在骨性关节炎病理进展中的关键作用。虽然目前在滑膜炎症的免疫调控机制方面取得一定进展，但是其在骨性关节炎中的具体作用机制仍未完全明确，骨性关节炎的治疗策略主要集中于缓解症状和改善关节功能，包括应用非甾体抗炎药物、皮质类固醇注射、物理治疗以及关节置换手术等，难以有效抑制或逆转骨性关节炎的病理进程。随着对滑膜炎症机制研究的不断深入，越来越多证据表明靶向滑膜炎症的免疫调控可能为骨性关节炎治疗提供新的方向和策略。

笔者系统总结了骨性关节炎滑膜炎症的免疫调控机制，重点探讨免疫细胞在滑膜炎症中的作用、炎症因子的作用机制及其与骨性关节炎病程的关系，同时关注滑膜炎症相关的潜在治疗靶点及其在临床中的应用进展，以期为骨性关节炎的免疫靶向治疗提供理论依据和研究方向，报道如下。

骨性关节炎滑膜炎症的病理机制

骨性关节炎滑膜炎症的发生和发展在疾病的持续性损伤与功能退化中扮演重要角色。滑膜在正常情况下为关节提供润滑作用和营养支持，骨性关节炎滑膜炎症的病理变化会导致滑膜增厚、血管新生及炎症细胞浸润，这些改变直接影响关节微环境，激活一系列炎症信号和降解因子，加速关节软骨和骨基质退化。

滑膜炎症的病理特征    骨性关节炎患者的滑膜组织会异常增厚，尤其是在疾病晚期表现得更为明显。滑膜组织的增厚与滑膜细胞过度增生和基质重塑有关。滑膜细胞异常增殖受到IL-1β和TNF-α刺激，促进滑膜细胞增殖并引发增生性滑膜炎。血管新生是骨性关节炎滑膜炎症的另一个病理特征，滑膜组织中血管新生不仅为滑膜细胞提供了更多的血液供应，同时也为炎症细胞的浸润提供了通道。炎症细胞（例如巨噬细胞、T细胞、B细胞）在滑膜中大量聚集，并释放多种促炎因子和趋化因子，进一步激活和维持炎症反应。炎症细胞不断聚集和活化导致了关节腔炎性介质积累，为滑膜持续性炎症反应提供了条件。滑膜炎症中的促炎细胞因子、趋化因子和酶类因子释放会刺激软骨降解和骨基质破坏，例如IL-6、MMPs、TNF-α等。MMPs是滑膜细胞和浸润的巨噬细胞等释放的主要蛋白酶类，通过分解软骨基质的关键成分（胶原和蛋白多糖）削弱了软骨的结构完整性。另一方面，这些因子还会引发骨再吸收过程，使骨基质的稳定性降低，从而加速骨性关节炎进展。

关节微环境的变化    促炎细胞因子在微环境中的作用  骨性关节炎滑膜炎症不仅影响滑膜的结构和功能，还改变了关节微环境，产生了大量的细胞因子、趋化因子和其他活性分子，从而加剧了炎症反应和组织损伤。在骨性关节炎滑膜炎症的关节微环境中，IL-1β、TNF-α和IL-6等促炎细胞因子大量积累，这些因子通过与滑膜细胞和软骨细胞的特定受体结合，激活下游信号通路，包括核转录因子（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等，最终引发促炎基因的表达，放大了炎症反应。炎症循环不仅加剧了滑膜细胞的病理增生，还导致软骨和骨基质被进一步降解和破坏。

趋化因子对炎症细胞迁移和炎症维持的作用  趋化因子在骨性关节炎滑膜炎症中起到吸引炎症细胞的作用，例如C-C基序配体2（CCL2）、C-X-C基序配体8（CXCL8）等趋化因子通过与其相应的受体结合，将巨噬细胞、T细胞等炎症细胞吸引到滑膜组织中，这一过程导致滑膜中炎症细胞聚集，使滑膜炎症反应持续且难以消退。趋化因子还促进滑膜微环境中的炎症因子循环，不断吸引新的炎症细胞，形成恶性循环。

MMPs激活及软骨降解  MMPs是一类在骨性关节炎中高度表达的蛋白酶，主要由滑膜细胞和浸润的巨噬细胞分泌，MMPs能够降解软骨中的胶原和蛋白多糖，在关节微环境中引发严重的软骨损伤。其中MMP-1、MMP-3、MMP-13在滑膜炎症中尤为重要，其高表达显著加速了软骨基质的降解进程。

氧化应激与滑膜微环境的炎症反应  骨性关节炎的滑膜炎症微环境中氧化应激水平通常较高，活性氧通过对细胞膜、蛋白质和DNA造成损伤，进一步激活炎症反应。氧化应激还能通过NF-κB等通路激活促炎细胞因子的表达，导致炎症反应加剧。活性氧还会增强MMPs的活性，加速软骨降解。因此氧化应激在骨性关节炎滑膜炎症的微环境中加剧了促炎反应和基质降解。

滑膜微环境中的其他酶类和分解因子   除了MMPs外，其他降解酶（如组织蛋白酶CathepsinK）和一些肽酶在骨性关节炎滑膜中也处于高表达状态，与MMPs协同作用进一步分解软骨基质成分，特别是蛋白多糖和胶原纤维，这些分解酶的活化导致软骨组织逐渐流失，并为炎症细胞的进一步侵入提供了条件，导致骨性关节炎进展。

滑膜炎症的免疫调控机制

滑膜炎症中的免疫细胞作用机制    巨噬细胞的多重功能和极化状态骨性关节炎滑膜炎症的发生与多种免疫细胞、炎症介质密切相关，滑膜炎症的进展受到多种免疫细胞的调控，尤其是巨噬细胞和淋巴细胞的活性在这一过程中具有重要意义。骨性关节炎滑膜中的巨噬细胞往往表现为促炎性M1型的极化状态。M1型巨噬细胞通过分泌TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子及氧化应激产物，加剧滑膜炎症反应，加速软骨和骨质降解。M1型巨噬细胞能够活化其他免疫细胞，从而形成炎症级联反应，其激活后能够进一步吸引中性粒细胞和其他免疫细胞进入滑膜组织，导致局部炎症进一步恶化。另一方面，巨噬细胞在特定条件下也可极化为M2型，以发挥抗炎和组织修复作用。骨性关节炎滑膜中M2型巨噬细胞的数量和功能通常受到抑制，导致炎症抑制机制失调。

T细胞在滑膜炎症中的调控作用T细胞尤其是CD4+T辅助细胞，在滑膜炎症中具有重要的免疫调控功能。不同类型的T细胞对滑膜微环境的影响各不相同，包括辅助性T细胞1、辅助性T细胞17、调节性T细胞。辅助性T细胞1通过分泌干扰素-γ等促炎细胞因子激活巨噬细胞，进一步推动M1型极化，并加强滑膜组织的炎症反应。辅助性T细胞17通过分泌IL-17而显著影响滑膜炎症进程。IL-17不仅直接促使滑膜细胞分泌基质降解酶，还能够通过刺激TNF-α的释放，从而加剧滑膜的病理损伤。相比之下，调节性T细胞具有抗炎作用，能够通过分泌IL-10等抗炎因子抑制辅助性T细胞1和辅助性T细胞17的活性。骨性关节炎滑膜环境中的调节性T细胞往往功能被削弱导致抑炎机制不足。

B细胞的参与及抗体生成临床医师越来越关注B细胞在骨性关节炎滑膜炎症中的作用，B细胞不仅通过分泌IL-6等促炎性细胞因子直接参与炎症反应，还可产生针对滑膜成分的自身抗体，诱导局部免疫反应，这些自身抗体在滑膜中形成免疫复合物，进一步激活补体系统和巨噬细胞，导致滑膜和关节的持续性损伤。B细胞也能通过抗原呈递作用来激活T细胞，从而加剧滑膜炎症的持续性。

炎症介质与滑膜细胞的相互作用    炎症介质在滑膜炎症中发挥着重要的调控作用，通过复杂的细胞因子网络对滑膜细胞及其周围组织产生显著影响，这些介质不仅了激活滑膜细胞，还导致了软骨和骨组织破坏，加剧骨性关节炎进展。IL-6在骨性关节炎滑膜炎症中广泛表达，其通过激活JAK/STAT信号通路促进滑膜细胞的增生与炎症介质的释放。IL-6持续释放还会激活其他炎症因子，导致炎症反应难以消退。TNF-α是骨性关节炎中最重要的促炎因子之一，能够激活滑膜细胞和软骨细胞，诱导MMPs释放，促进软骨基质降解。同时TNF-α也通过NF-κB通路增强滑膜细胞的炎症反应，推动滑膜增生和炎症持续反应。IL-17主要由辅助性T细胞17分泌，在滑膜炎症中发挥了独特作用，IL-17不仅直接刺激滑膜细胞分泌MMPs和其他基质降解因子，还通过与其他细胞因子协同作用而增加炎症反应，加剧滑膜组织的病理性改变。

滑膜炎症的临床表现和诊断方法

滑膜炎症的临床表现及进展     在骨性关节炎滑膜炎症病程中，患者常表现出一系列症状，如关节肿胀、僵硬、疼痛等，这些症状与滑膜炎症程度密切相关。滑膜炎症不仅引起骨性关节炎患者疼痛，还会通过增厚滑膜和浸润免疫细胞激活局部炎症，从而进一步加重关节组织的损伤和功能障碍。疼痛的主要原因在于滑膜中的神经末梢被激活，这往往是滑膜血管新生导致的直接后果。滑膜炎症的进展被分为不同阶段，早期患者可能仅有轻微不适，随着病情加重，炎症导致的关节结构破坏逐渐显现，并且表现出慢性关节疼痛和功能障碍；中晚期滑膜炎症的临床表现更为显著，关节肿胀和僵硬明显加重。滑膜的病理性增厚和浸润性炎细胞的聚集不仅加剧了骨性关节炎病情进展，还加速了软骨和骨组织退行性改变。

滑液和血液标志物在诊断中的应用    滑液和血液中的生物标志物为滑膜炎症的早期诊断和分期提供了重要参考。C-反应蛋白和IL-6是常用的炎症标志物，其浓度在滑膜炎症中显著升高。C-反应蛋白是一种急性期反应蛋白，用于反映急性炎症的激活程度，而IL-6作为慢性炎症的关键调节因子，对滑膜炎症的长期观察和监测具有重要意义。滑液内的MMPs和透明质酸等分子浓度升高，直接反映滑膜病理状态的恶化，这些酶类与软骨降解及骨质损伤密切相关，检测其浓度变化有助于评估滑膜炎症的进展及软骨受损程度。血清中的TNF-α等其他炎症因子也常表现出与滑膜炎症相关的变化，并在滑膜炎症的临床诊断中具有一定价值。

影像学技术在滑膜炎症评估中的应用    影像学技术是评估滑膜炎症的核心方法，特别是MRI和超声检查。MRI凭借其对软组织的高分辨率，能够清晰显示滑膜增厚、滑液积聚、血管新生等滑膜炎症特征。增强MRI可以识别滑膜中活跃的炎症部位，为评估炎症的程度和进展提供精确的影像依据。超声检查在滑膜炎症的筛查和监测中也起到了重要作用，不仅能够检测滑膜厚度和滑液量的变化，还可以实时观察滑膜病变的进展。研究表明，超声检查对关节积液和早期滑膜病变的敏感性较高，而且操作便捷，常用于滑膜炎症的初步筛查；超声检查还可用于指导穿刺和滑液抽取，进一步体现出其临床应用价值。

免疫调控治疗策略

药物治疗的局限性     临床上治疗骨性关节炎滑膜炎症的常用药物主要包括非甾体抗炎药物和皮质类固醇。非甾体抗炎药物通过抑制环氧合酶减少前列腺素的生成，缓解疼痛和炎症反应，但是长期抑制滑膜炎症的效果有限，可能导致胃肠道、肾脏和心血管方面的不良反应。皮质类固醇注射可以直接抑制滑膜细胞的炎症反应，短期内可明显缓解症状，但是长期使用可能导致关节软骨进一步损伤，增加骨性关节炎进展的风险。

靶向炎症介质的生物制剂     基于炎症介质靶向的生物制剂为滑膜炎症免疫调控提供了新的选择，如IL-1抑制剂和TNF-α抑制剂。IL-1在滑膜炎症中促进细胞因子的过度分泌及MMPs的激活，从而加剧软骨降解。研究显示，IL-1抑制剂可以显著减少关节炎症和滑膜损伤。TNF-α抑制剂通过阻断TNF-α的信号通路，抑制炎症细胞的激活和滑膜细胞因子的释放。这些生物制剂在减轻滑膜炎症和保护软骨方面显示出一定的效果。尽管生物制剂对部分患者有效，但是其疗效和耐受性存在个体差异，治疗费用较高，临床应用受到一定限制。长期使用生物制剂可能会抑制免疫系统，出现感染等不良反应。尽管靶向炎症介质的生物制剂在骨性关节炎滑膜炎症治疗中具有潜力，但是存在安全性和成本效益问题。

细胞疗法与基因疗法     细胞疗法和基因疗法正逐渐成为滑膜炎症免疫调控的研究热点，间充质干细胞疗法具有免疫调节和组织修复特性，在调控滑膜微环境、减轻炎症反应和促进软骨再生方面具有潜在的临床价值。间充质干细胞可以分泌多种抗炎因子，抑制滑膜炎症介质的释放，促进软骨基质的修复。临床前研究表明间充质干细胞在滑膜炎症模型中有效减少了局部炎症产生，对软骨细胞具有一定的保护作用。基因疗法则通过靶向特定基因调控炎症反应，阻止了骨性关节炎进展，例如将抗炎基因导入滑膜细胞以减少炎症因子的表达。CRISPR-Cas9等基因编辑技术的进步使靶向基因疗法成为可能。尽管细胞疗法和基因疗法展现出了治疗的潜力，但是其在免疫排斥、遗传稳定性及长期安全性方面尚需进一步研究。

新兴免疫调控策略      随着对滑膜炎症机制的深入研究，一些新兴免疫调控策略被提出。JAK/STAT信号通路在多种炎症反应中起到关键作用，JAK抑制剂已在类风湿性关节炎治疗中显示出良好疗效，相关研究显示其可能在骨性关节炎滑膜炎症中具有抑制作用。阻断JAK/STAT通路可以减少滑膜细胞释放炎症介质，减轻滑膜炎症。许多研究还关注了其他潜在靶点，如NF-κB抑制剂和P38MAPK抑制剂，这些通路在炎症的持续激活中起重要作用，阻断这些信号通路可以有效减少炎症介质的产生，并抑制滑膜细胞的异常增殖，从而减轻关节滑膜的病理性改变。虽然以上新兴疗法在滑膜炎症控制方面显示出良好的前景，但是目前仍处于临床前或早期临床研究阶段，需要更多的试验证明其疗效和安全性。

总结与展望

对于骨性关节炎滑膜炎症，滑膜的免疫调控机制已被证明在骨性关节炎病程中起到了关键作用。滑膜炎症不仅加速了关节软骨退行性改变，同时也加速了骨质异常增生，从而加剧了临床症状。滑膜组织中的巨噬细胞、T细胞、B细胞等免疫细胞的激活和炎症因子的释放构成了复杂的炎症网络，这种网络驱动了滑膜组织和软骨损伤进展，因此针对滑膜炎症的免疫调控机制研究不仅有利于揭示骨性关节炎的发病机制，还为该疾病提供了新的治疗靶点。虽然当前的研究揭示了滑膜炎症在骨性关节炎中的重要性，但是对其免疫细胞作用机制和细胞因子网络的调控仍存在较大局限。尽管巨噬细胞在滑膜炎症中发挥重要作用，但是其M1和M2亚型如何在滑膜微环境中平衡、调控炎症反应仍不明确。同时T细胞和B细胞在滑膜炎症中的调节功能尚未得到全面阐明，了解这些免疫细胞的具体作用机制将有助于揭示滑膜炎症的动态过程，从而为骨性关节炎的免疫调控治疗提供基础。滑膜炎症中的细胞因子调控网络非常复杂，IL-6、TNF-α、IL-17等多种炎症因子及其JAK/STAT、NF-κB、MAPK等信号通路在炎症反应中具有协同作用。

尽管阻断通路疗法显示出一定效果，但是其在多种生理功能中均发挥作用，阻断特定通路可能导致副作用。未来研究应进一步解析这些信号通路的交互作用及其在骨性关节炎进展中的具体功能，以便识别更加精确的调控节点，从而实现精准的靶向干预。非甾体抗炎药物和皮质类固醇能暂时缓解骨性关节炎症状，往往难以长期控制滑膜炎症，而基于炎症因子靶点的生物制剂为骨性关节炎治疗带来了新的希望。干细胞疗法和基因编辑技术为滑膜炎症的长期控制和组织修复提供了潜在解决方案，间充质干细胞疗法能够通过调控滑膜微环境和减轻局部炎症来改善症状，而基因编辑技术可用于特异性抑制促炎因子或增强抗炎因子的表达，从而提供个性化的治疗选择。细胞疗法和基因疗法在临床转化过程中仍面临技术难度和安全性评估的挑战，未来需要更多临床研究和长期随访数据来验证其有效性、安全性。未来的研究应着眼于深入探讨滑膜炎症的免疫细胞作用机制和细胞因子调控网络，进一步挖掘新的治疗靶点，基于特定因子和信号通路的精准干预将成为一个重要方向，新兴的生物制剂、干细胞疗法和基因编辑技术也有望在骨性关节炎滑膜炎症治疗中发挥更大作用。

来源：中国骨与关节损伤杂志2025年7月第40卷第7期

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