作者：北京大学人民医院创伤骨科     吴恩

足部类风湿关节炎（RA）患者常因关节畸形需接受手术治疗，围手术期药物应用需要平衡术后伤口感染与RA复发的风险。本文对足部RA围手术期药物应用的研究进展进行综述，旨在构建足部RA改善病情抗风湿药物（DMARDs）与糖皮质激素（GC）的围手术期药物应用框架。本综述的主要观点：①围手术期持续使用氨甲蝶呤可降低RA复发风险，且不增加感染率。②生物制剂改善病情抗风湿药物（bDMARDs）和靶向合成改善病情抗风湿药物（tsDMARDs）需依据药物半衰期调整停药时间，一般为1个给药周期，术后切口愈合后尽早重新开始用药。③择期手术患者，降低GC剂量并维持在＜10mg/d；短期内手术患者，维持GC常规剂量。

类风湿关节炎（RA）是一种以对称性多关节炎症为特征的慢性自身免疫性疾病，全球发病率为0.5%~1.0%，女性高发且集中于50~60岁人群，其病理特征为免疫系统异常激活引发滑膜增生及骨质破坏，约90%的患者累及足踝关节，导致关节畸形、功能障碍等不可逆损害。对于晚期足部RA，手术干预可改善功能。围手术期药物应用需要平衡术后伤口感染与RA复发的风险：免疫抑制药物可能增加感染风险，但停药可能导致RA复发。

随着生物制剂改善病情抗风湿药物（bDMARDs）和靶向合成改善病情抗风湿药物（tsDMARDs）的普及，RA患者关节破坏的病程得以延缓，但此类药物围手术期的安全性仍存在争议。足部解剖结构复杂、负重需求高、术后伤口感染风险大，现有研究建议术前暂停生物制剂的使用以降低术后伤口感染风险，但停药时机、术后重新开始用药的标准及疾病复发风险尚未达成共识，糖皮质激素（GC）桥接治疗、抗炎药物调整方案等关键问题仍需优化。本文对足部RA围手术期药物应用研究进展作一综述，重点探讨改善病情抗风湿药物（DMARDs）及GC围手术期应用方案，旨在为优化足部RA手术预后提供参考。

RA药物治疗一般原则

根据欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2019年的建议，RA患者的一线用药包括氨甲蝶呤（MTX）或其他传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs），通常联合小剂量的过渡性GC。如果一线用药失败，建议在现有治疗方案的基础上加用bDMARDs或tsDMARDs。在EULAR2022年更新的RA管理建议中，这一点基本保持不变，确认了可以使用bDMARDs或tsDMARDs作为二线用药，但增加了一条注意事项：Janus激酶（JAK）抑制剂需在用药前评估患者心血管及血栓风险。

足部RA围手术期药物应用具体方案

围手术期抗生素的应用     目前研究显示，RA患者围手术期抗生素应用方案与普通患者一致。建议足踝外科医师严格遵循抗菌药物的应用指南，手术前预防性应用抗生素。首选头孢唑林（1~2g）进行骨科手术标准预防，于术前60min内静脉注射，并确保切开皮肤时达到有效血药浓度，术后24h内停用。若患者存在严重β-内酰胺类药物过敏，无法使用头孢菌素类，可使用万古霉素或克林霉素作为替代。需要特别强调的是，虽然风湿免疫性疾病本身可能增加术后伤口感染风险，但抗生素选择的主导决策因素仍应以手术类型、局部微生物种类和种群及患者过敏史为主，而非单纯基于RA的诊断进行方案调整。

围手术期非甾体抗炎药（NSAID）的应用     NSAID是治疗RA的传统药物之一。NSAID通过非选择性地抑制血栓素A2（TXA2）发挥作用，可增加术中出血的风险。目前临床上建议至少在术前5d停用NSAID，以降低手术期间出血的概率。George等的研究表明，与非选择性NSAID相比，选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂与骨折术后骨不连存在显著关联。为降低术后骨不连风险，应尽量采用非选择性NSAID。

围手术期DMARDs的应用    csDMARDs  常见的csDMARDs包括MTX、硫唑嘌呤、羟氯喹、霉酚酸酯、环孢素A和来氟米特。Grennan等在一项纳入388例围手术期使用MTX并接受择期骨科手术的RA患者的前瞻性随机对照试验中证实，维持常规剂量MTX治疗的患者，术后1年内的感染发生率低于停药组。另一项研究对104例RA患者进行了725次择期足踝手术，结果显示，围手术期持续使用MTX和羟氯喹（单独或联合用药）不会造成术后伤口愈合不良或增加感染性并发症发生的风险。值得注意的是，围手术期停用MTX相较于持续用药会增加择期手术后6周内RA急性发作的风险。后续研究也证实了这一观察结果，即围手术期中断MTX治疗可能增加RA复发的风险。根据最新研究，为有效降低RA复发风险，不建议手术期间停用MTX，但可将其剂量调整为每周15mg。目前临床药物应用指南建议在围手术期持续使用羟氯喹。鉴于硫唑嘌呤、霉酚酸酯和环孢素A的半衰期相对较短，在手术前1~2d停用即可，可于术后3~5d重新开始用药。若在手术时间较长、操作难度较大的高风险手术围手术期使用来氟米特，建议采取冲洗治疗措施（具体方案为：每日3次，每次口服8g胆碱，持续5d或每日4次，每次口服50g活性炭粉，持续5d），并依据伤口的愈合状况确定重新开始用药的时间。

bDMARDs和tsDMARDs  bDMARDs和tsDMARDs围手术期的安全性备受关注。目前，对于bDMARDs和tsDMARDs是否会增加患者术后伤口感染的风险尚未达成共识。近年来，越来越多的研究发现，围手术期持续使用bDMARDs并不会增加伤口延迟愈合的风险。瑞典隆德斯科纳大学医院自2006年起实施了一项围手术期药物管理策略，其特点是不常规中断肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂及大多数bDMARDs的治疗；研究结果表明，在此策略下，患者术后伤口感染率并未升高。Dougherty等的研究发现，足部RA患者围手术期使用各种抗风湿药物并不会增加并发症发生率。但仍有不少研究发现，RA患者围手术期使用生物制剂会增加术后伤口感染的概率。Okita等的研究发现，足部RA患者围手术期使用培塞利珠单抗会增加伤口延迟愈合的风险。美国风湿病学会（ACR）与美国髋膝关节外科医师协会（AAHKS）建议，在RA患者接受择期骨科手术前，应停用所有生物制剂，并将手术时机安排在不同生物制剂给药周期结束时。生物制剂具有免疫抑制作用，但可能增加围手术期感染风险，而给药周期结束时的免疫抑制效应相对减弱，可降低术后并发症发生率。不同生物制剂的半衰期差异显著，因此具体停药时间需结合具体药物的药代动力学特征进行个体化调整，见表1。在临床应用方面，德国公布的最新研究给出了指导性建议：对于长期使用bDMARDs且具有高感染危险因素的患者，既往术前需停药2个治疗周期，目前建议可将停药时间缩短至1个治疗周期。

JAK抑制剂及JAK-信号转导和转录激活蛋白（STAT）信号通路抑制剂是近年来用于治疗RA的新型生物制剂。托法替布作为该类药物的代表，通过抑制JAK1和JAK3的活性，在对RA患者疾病控制方面表现出显著疗效，并于2012年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，推荐剂量为每日2次，每次5mg。Strand等的研究显示，托法替布可能增加严重感染的风险，与使用安慰剂及csDMARDs的患者相比，使用托法替布的患者总体感染风险显著升高，相对风险达2.21［95%置信区间（95%CI）：0.60~8.14］。

另一研究报道，围手术期持续使用托法替布的患者中，有3.09%（95%CI：2.73%~3.49%）的患者发生感染事件。托法替布血清半衰期极短（仅3~4h），但停药后免疫抑制效应的持续时间尚不确定。转化医学数据间接提示，宿主的免疫防御功能在末次给药后约7d可恢复至正常水平。Kaine等的一项研究显示，中断托法替布治疗后，疾病活动度会快速增加，提示其免疫抑制效应的消退速度较快，因此建议将术前停药时间缩短至3d。Uchio等的研究发现，接受托法替布治疗的患者术后淋巴细胞计数下降，建议谨慎考虑术后恢复托法替布的时间。结合现有研究综合考虑，考虑到tsDMARDs半衰期较短的药代动力学特性，建议围手术期停药时间可控制在术前3~4d。并且为了尽可能降低RA复发风险，在伤口达到稳定愈合状态后，应尽早恢复用药。

围手术期GC的应用      与bDMARDs及tsDMARDs相比，GC已被证实可增加术后伤口感染风险。当GC的剂量＞10mg/d时，感染风险会显著增加。Coburn等的研究发现，GC可增加年轻RA患者心血管疾病风险。目前的研究建议，对于择期手术患者，术前3个月应尽可能将GC剂量降至＜10mg/d，GC高剂量依赖的患者需评估手术延期的可能性。也可采用逐步以csDMARDs或bDMARDs替代GC的方案，该方案术后并发症发生风险显著低于＞10mg/d的GC治疗方案。对于短期内手术的患者，建议维持GC常规剂量，并于术中密切监测血流动力学变化。

小结与展望

足部RA的围手术期药物管理需平衡疾病控制与手术安全。本综述基于国际指南与最新临床研究，系统归纳了围手术期抗风湿药物应用策略，初步构建了适用于足部RA的围手术期药物管理框架，为临床实践提供了有益的指导，未来有待更多足部特异性研究验证其普适性。足部RA围手术期药物应用主要研究进展可归纳为以下3点：①csDMARDs：持续使用MTX可有效降低术后RA复发风险，且不增加感染率；硫唑嘌呤、霉酚酸酯等短半衰期药物建议术前1~2d停用，术后3~5d重新开始用药；羟氯喹与来氟米特需依据手术复杂性和愈合情况调整。②bDMARDs/tsDMARDs：基于给药时间及免疫抑制效应持续时间，一般停药时间为1个给药周期，如TNF-α抑制剂需术前停用1~8周（根据具体药物调整），JAK抑制剂停药时间可缩短至术前3~4d。术后建议在切口愈合后（通常14d内）尽早恢复用药以控制疾病活动度。③GC：择期手术前需逐步减量至＜10mg/d，以降低术后伤口感染风险，短期内手术者可维持原剂量，但需警惕高剂量GC对伤口愈合及心血管系统的潜在影响。

目前多数文献源于髋、膝关节方面的研究，足部RA围手术期药物的相关文献仍显不足；生物制剂和新型JAK抑制剂的术后重新开始用药的时机尚需大样本研究验证。未来仍有待多中心前瞻性队列研究验证该足部RA围手术期药物应用框架的普适性，同时对术后重新开始使用生物制剂的时机作进一步探讨。

来源：中华骨与关节外科杂志2025年7月第18卷第7期

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