作者：韩雅洁，王健，宋宗斌，中南大学湘雅医院麻醉科

吗啡耐受是指个体在长期或重复使用吗啡后，对吗啡的镇痛效应产生适应性反应，导致镇痛效价减弱而需要增加剂量以获得相同程度镇痛效果的现象。吗啡耐受的形成涉及受体信号通路、神经可塑性、免疫炎症调节以及基因调控等多个层次的适应性变化及其之间的相互作用，是一个复杂的过程。

突触可塑性被认为是学习、记忆等多种神经活动的基础，其广泛参与麻醉药物作用及神经系统疾病过程。其中，μ阿片受体（mu-opioid receptor，MOR）信号通路的适应性改变是导致吗啡耐受的关键机制。神经炎症及胶质细胞的激活同样是吗啡耐受的重要作用机制。吗啡也可以通过Toll样受体4激活小胶质细胞，释放促炎因子，增强脊髓背角处的兴奋性突触传递，进一步促进痛觉超敏。

突触可塑性是指神经元通过活动依赖的方式调整突触连接强度的能力，关键要点在于突触效能的动态变化，既包括短时程的强度调整，也涵盖长时程的功能与结构重塑。突触可塑性变化广泛参与神经系统疾病进程。神经退行性疾病中存在突触功能障碍，而高强度运动可通过促进长时程增强（long-term potentiation， LTP）减缓病理扩散。

精神疾病中，慢性压力通过前额叶与海马突触丢失损害可塑性，而靶向谷氨酸能突触可塑性的调控可能为抑郁症提供新疗法。钙依赖性突触可塑性通过分子通路重构、突触电生理效能改变及神经胶质-神经元相互作用，成为阿片耐受和痛觉过敏的核心病理基础。

1.　谷氨酸能受体介导突触功能可塑性与吗啡耐受

突触功能可塑性是指突触动态调整传递效能适应功能需求的能力，具体表现为突触传递效能的持久性增强或减弱。谷氨酸能受体家族在突触功能可塑性调节中发挥关键作用。N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid， NMDA）与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid， AMPA）受体是离子型谷氨酸能受体家族的成员，在中枢神经系统中介导快速兴奋性突触传递。

1.1　NMDA 受体相关功能可塑性与吗啡耐受　

NMDA受体（NMDA receptor， NR）由3个主要亚基以及它们的不同组合构成，NR 2A 亚基磷酸化参与诱导LTP，而NR 2B 亚基的保留可恢复衰老或疾病模型中的突触可塑性。突触后膜去极化时，钙离子通过NR内流，触发下游信号通路，诱导LTP或长时程抑制（long-term depression， LTD）。

NR激活还可通过钙信号调控AMPA受体的膜插入或内吞，实现突触强度的双向调节。NR的激活会通过蛋白激酶A（protein kinase a， PKA）和蛋白激酶C（protein kinase c， PKC）信号通路加速MOR 的磷酸化和脱敏，导致吗啡镇痛效果下降。PKA、PKC和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated proteinkinase， MAPK）信号通路之间的相互作用是调节吗啡耐受发生发展的关键因素。研究发现慢性吗啡处理显著增加脊髓中PKC的磷酸化水平，这种激活与吗啡耐受的形成密切相关。

在背根神经节中，PKCɛ的表达上调与神经激肽1受体活性增强相关，可能通过增强神经炎症反应促进耐受。此外，吗啡通过激活PKC和酪氨酸激酶，促进MOR-NR复合物的解离，从而增强NR的功能。这种增强的NR活性会抑制MOR信号传导，并通过神经型一氧化氮合酶和钙调蛋白依赖性激酶Ⅱ诱导MOR 的磷酸化和解耦联，最终导致吗啡耐受的产生。

1.2　AMPA 受体相关功能可塑性与吗啡耐受　

作为大脑中最丰富的谷氨酸受体，AMPA 受体功能和数量的变化显著影响突触可塑性变化。AMPA受体的氨基末端结构域在突触运输和可塑性中发挥重要作用，而AMPA受体1亚基C端尾巴上的磷酸化位点影响单通道特性及细胞内运输，在LTP中起关键作用。

研究发现，AMPA受体拮抗剂可减缓吗啡镇痛耐受，而AMPA的正变构调节剂（如阿尼西坦或HJC0122）能降低MOR的脱敏或失活，并增加其受体介导的突触电流的大小和功能，可减轻急性吗啡耐受并逆转慢性吗啡耐受。脊髓背角神经元的电生理记录发现，连续7 d的吗啡处理导致小鼠急性脊髓切片的突触后NMDA受体电流明显增加，而AMPA受体电流无明显改变，提示谷氨酸受体参与吗啡耐受的机制存在差异性。

2.　突触结构可塑性与吗啡耐受

突触结构可塑性是指突触形态或数量的动态变化，包括树突棘和突触连接的增多与减少，表现为树突棘的扩张或收缩、突触的新增（如轴突-树突连接的建立）和消除（突触修剪）以及突触前囊泡分布和活性区密度的改变等突触活性区的复杂化。结构可塑性的实现依赖于分子信号通路变化和细胞骨架重组。结构可塑性的异常与许多神经退行性疾病和精神疾病相关，在多种慢性炎症性和神经病理性疼痛模型中观察到神经元突触棘密度以活动依赖的方式增加和棘结构的动态变化。吗啡耐受的形成与树突棘的结构和功能重塑密切相关。

鸟苷酸转换因子T淋巴瘤侵袭转移诱导因子1（T-lymphoma invasion and metastasis-inducingfactor 1， Tiam1）可激活下游Ras 相关的肉毒杆菌C3 毒素底物1（Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1， Rac1），参与吗啡耐受相关的脊髓背角树突棘密度可塑性变化。

3.　部位特异性突触可塑性与吗啡耐受

吗啡慢性暴露后中枢神经系统可能出现部位特异性的突触可塑性变化。研究发现，吗啡慢性处理导致脊髓NR1 和NR2B 表达增加，而在伏隔核主要表现为NR3B 上调。结构可塑性方面，吗啡长期暴露会导致背侧纹状体中树突分支的退缩；而在海马腹侧区表现为CA1锥体神经元顶树突的重塑，并改变腹侧海马的BDNF 和RhoAmRNA 水平，调控树突分支的动态变化。

部分研究发现吗啡耐受伴随海马突触LTP增强以及树突重构和神经发生增加，也有研究显示重复吗啡暴露会降低腹侧海马的兴奋性突触传递和LTP。此外，吗啡耐受大鼠在经历气味或环境暴露等不同习惯化训练后，dH和vH等海马特定亚区的树突棘数量和类型会呈现差异化的调节，表现为蘑菇状或细长型。

3.1　脊髓背角　

脊髓是疼痛信号传递的关键部位，其神经元网络的功能和结构重塑与吗啡耐受密切相关。慢性吗啡处理后脊髓丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1是PKA的下游靶标之一，其通过增强脊髓NF-κB-p65/NR 信号传导促进吗啡耐受的发展。脊髓嘌呤能P2X受体7（purinergic p2x receptors 7，P2X7）受体激活通过促进D-丝氨酸释放增强NR活性，加速吗啡耐受形成；而抑制P2X7 受体可减少D-丝氨酸依赖性NR激活从而减轻耐受。吗啡通过激活脊髓背角突触前和突触后的NR，增强谷氨酸能传递，导致突触LTP。

研究发现，吗啡诱导的镇痛耐受与痛觉过敏是通过脊髓水平3个功能上相互关联的MAPK（ERK1/2、p38和JNK）对突触前NR的强直激活介导的。短暂的阿片类药物暴露可以激活脊髓突触前的初级传入神经末梢上的NR，促进谷氨酸释放，增强脊髓兴奋性神经元的输入；而阿片类药物持续暴露可以激活MAPK 信号通路，促进突触前NR 激活，导致谷氨酸释放及阿片镇痛耐受，阻断MAPK 通路能显著减少NR 激活及镇痛耐受。

中药抑肝散可抑制吗啡耐受发展，可能与其抑制连续吗啡给药引起的投射到脊髓背根神经节神经元突触前功能的增强相关。突触后NR活性增强可通过促进中枢敏化降低吗啡在神经病理性疼痛模型中的镇痛效果。瞬时受体电位通道（transient receptor potential channel，TRPC）的亚型常形成共聚通道发挥作用，TRPC1/4/5 通道共聚体参与突触传递和神经元可塑性调节。连续吗啡处理诱发小鼠脊髓TRPC通道表达亚型差异性变化，TRPC4 亚型mRNA 和蛋白质均表达上调，TRPC1 亚型mRNA 上调但是蛋白表达不变，而TRPC5亚型mRNA及蛋白表达均无变化，TRPC1/4/5敲除可减轻吗啡镇痛耐受，同时可大大减少阿片类药物戒断诱发的脊髓突触LTP。

吗啡慢性处理后小鼠脊髓背角浅层神经元二级及三级树突上树突棘的密度增加，细长和蘑菇形的树突棘密度增加，在TRPC1/4/5敲除小鼠中这种增强被显著抑制。长期吗啡暴露可显著增加脊髓背角神经元的树突棘密度，这一过程依赖于Tiam1-Rac1信号通路的激活。Tiam1 通过调控Rac1 的活性，促进树突棘的形态重塑，进而增强突触后NR的活性，导致突触后致密区的厚度增加和受体聚集，最终导致吗啡镇痛耐受和痛觉过敏；阻断Tiam1 信号可逆转已建立的树突棘密度增加和吗啡耐受。

在突触连接方面，吗啡耐受大鼠脊髓背角突触前活性区的囊泡释放相关蛋白表达上调，促进初级感觉神经元与次级神经元之间突触连接的新增，突触前囊泡运输和递质释放效率也同步增加，促进吗啡耐受形成。比较不同研究发现，吗啡处理导致脊髓多条通路改变但其作用及机制存在明显差异。例如，吗啡处理导致脊髓Tiam 1及超极化激活的环核苷酸门控（hyperpolarization-activatedcyclic nucleotide-gated， HCN）通道表达上调，抑制Tiam1可完全逆转已经建立的吗啡耐受，但抑制HCN只能部分缓解镇痛耐受。

3.2　中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray，PAG）　

PAG是大脑中参与痛觉调制的重要区域，也是阿片类药物发挥镇痛作用的重要中枢。慢性吗啡处理会降低PAG 神经元维持γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid， GABA）能传递的能力。这种抑制性传递的减弱与突触前机制相关，包括GABA 释放概率降低和突触囊泡循环受损，提示PAG 突触前适应在吗啡耐受中起重要作用。

PAG内NR和下游PKCγ等信号分子的表达上调也与吗啡耐受相关。多奈哌齐可通过抑制这些信号通路延缓耐受发展。PAG分为4个与导水管平行的区域，以多种机制参与吗啡耐受。PAG 腹外侧通过P2X7 受体-D-丝氨酸-NR 信号级联参与吗啡耐受的形成。也有研究发现PAG 可通过延髓头端腹内侧区-脊髓等下行疼痛调控通路整合镇痛信号，通过GABA能/谷氨酸能平衡的改变以及5羟色胺3受体介导的脊髓下行抑制变化参与吗啡耐受调控。

3.3　伏隔核（nucleus accumbens， NAc）　

伏隔核是奖赏和依赖相关的关键脑区，长期吗啡暴露会导致NAc 内中等多棘神经元（medium spiny neurons，MSNs）的形态学改变。吗啡慢性暴露后伏隔核的LTD与AMPA受体相关，阻断AMPA受体的内吞作用可抑制吗啡寻求行为的恢复，这可能是通过调节大鼠伏隔核壳中的突触可塑性诱导的。慢性吗啡暴露使NAc中AMPA受体亚基1的细胞表面表达增加，增加AMPA受体插入突触后膜，从而增强突触传递强度。

NAc壳区和核心区的谷氨酸能传递在吗啡耐受中具有区域特异性。慢性吗啡治疗可显著增加NAc 壳区神经元的树突分支复杂性和树突棘密度，而核心区则主要表现为树突长度减少，这些结构变化可能通过影响神经元间的突触连接效率，参与吗啡耐受的形成。

吗啡戒断期间，NAc 壳区的D1-MSNs中谷氨酸释放增加，而核心区的D2-MSNs中谷氨酸释放减少，这种失衡可能导致突触可塑性异常，进而促进耐受的发展。另有研究发现连续给予吗啡导致D1-MSNs 的输出抑制，而间断戒断可能通过恢复突触平衡逆转耐受，提示耐受的可塑性机制可能依赖于给药连续性。与雌性相比，雄性在D1-MSNs 中具有更高的自发抑制性突触后电流频率，在D2-MSNs中具有更高的自发兴奋性突触后电流频率。AMPAR/GABAR比值和AMPAR/NMDAR比值仅在雄性小鼠连续暴露吗啡后降低［37］，而丘脑-皮质回路在吗啡耐受中作用的也存在性别差异。

3.4　前额叶皮层　

前额叶皮层在认知和情绪调控中起重要作用，其谷氨酸能传递在吗啡奖赏效应中起关键作用，尤其是NMDA和AMPA受体。阻断前边缘皮层的谷氨酸受体可减少吗啡自我给药行为，表明谷氨酸系统参与吗啡的强化效应，该系统的适应性改变可能与吗啡耐受相关。

长期吗啡暴露导致前额叶皮层钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱα在Thr286位点的去磷酸化，这可能通过突触可塑性变化促进耐受。针对阿片类药物使用障碍患者死后大脑前额叶皮质和伏隔核的RNA测序发现，其突触可塑性及神经炎性相关的转录因子表达较对照组改变，揭示神经炎症驱动的细胞外基质重塑和突触可塑性变化在其中发挥重要作用。

需要注意的是，吗啡耐受还涉及中枢神经系统多个脑区环路的协同改变。中脑边缘多巴胺系统腹侧被盖区-伏隔核通路的功能抑制可能会使奖赏效应减弱，从而促使患者出现剂量递增行为。与此同时，前额叶皮层与杏仁核的突触可塑性异常可能会削弱自上而下的痛觉调控能力，进一步加剧与吗啡耐受相关的情感障碍。

4.　结语

吗啡耐受的形成是一个涉及多脑区协同、多分子机制的复杂病理过程，突触可塑性在其发生发展中发挥关键作用。本文系统总结发现，突触功能可塑性通过NMDA/AMPA 受体的活性增强、蛋白激酶信号通路的异常激活及神经炎症微环境的形成，导致突触传递效能的长时程改变；结构可塑性则表现为树突棘密度增加、突触连接重组及活性区蛋白表达上调，进一步加剧中枢敏化，参与吗啡耐受的形成和发展。

不同脑区的突触可塑性变化具有区域特异性，通过脊髓背角突触LTP 的增强、伏隔核树突分支的复杂化以及前额叶皮层钙信号失调，共同构成吗啡耐受的神经基础。尽管当前研究已取得显著进展，仍存在诸多挑战。例如，多数机制研究局限于特定脑区或分子靶点，对全脑神经网络动态整合的解析不足。同时，从动物模型到临床转化仍需要时间，现有干预策略的临床疗效及安全性仍需验证。而且，突触可塑性的可逆性及其长期影响尚未明确，针对结构重塑的干预手段亟待开发。未来研究可结合单细胞测序、光遗传学及人工智能技术，解析突触可塑性的时空动态特征，并开发基于脑区或细胞类型特异性的调控策略。

来源：韩雅洁,王健,宋宗斌.中枢神经系统区域特异性突触可塑性参与吗啡耐受的研究进展[J].实用医学杂志,2025,41(13):2100-2104.