近日，发表于《欧洲心脏杂志》的一项最新综述系统阐述了昼夜节律对心血管健康的影响，揭示了心血管疾病的时间依赖性规律，并提出基于昼夜节律的"时间治疗学"可能为优化防治心血管疾病的新策略，干预措施与自然昼夜周期相协调，或许能够提高治疗的效果、减少不良反应，并有可能改善长期预后。

图1 昼夜节律对心脏疾病有影响，一些环境和行为因素可能导致昼夜节律失调

人体的昼夜节律由大脑视交叉上核（SCN）主导的中枢时钟与心脏、血管等组织中的外周时钟共同调控，像无形的"生物钟"一样，支配着心率、血压、激素分泌等生理过程的24小时波动。

夜间睡眠时副交感神经活跃，心率和血压降低，为心脏"减负"；白天交感神经兴奋，心率加快以满足活动需求。

昼夜节律在心血管健康中发挥着至关重要的作用，它影响着自主神经平衡、心脏功能以及心血管疾病的进展。昼夜节律紊乱会增加缺血性心脏病、心力衰竭和心律失常的发病风险。

图2 几种心血管疾病发病高峰的时间点

数据显示，心梗在早晨更为多发，早晨发病率是夜间的3倍，这与晨间血压升高、血小板易聚集形成血栓的生理特点密切相关。而且目前的证据表明，梗死面积和左心室功能均具有日间依赖性，在午夜至中午期间发生心梗的梗死面积最大。

一项关于主动脉瓣置换术的随机研究显示，下午进行手术可减少心肌损伤，这可能是由于昼夜节律影响了心肌对缺血的耐受性。

昼夜节律钟调控着与心力衰竭病理生理学相关的多种因素，包括心率、血压、心肌收缩力和炎症反应。昼夜节律紊乱会加速心力衰竭进展。

心衰患者的“生物钟”会变弱，比如夜间心率和血压异常升高，会增加心律失常风险；睡眠不好、打鼾也会让心衰更严重。

睡眠不足心衰患者中较为常见，它会通过增强交感神经活性和引发炎症反应而加重心衰。失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、倒班工作以及非杓型高血压会通过触发神经激素通路和导致异常血压波动而使心衰恶化。

最新研究表明，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂可改善心脏自主神经功能，有助于使心衰患者的昼夜节律恢复正常。

β受体阻滞剂通过抑制交感神经活性，进而增强副交感神经活性，尤其在风险较高的早晨时段，这可能对射血分数保留的心衰患者的心脏自主神经具有调节作用。

血管紧张素转换酶抑制剂可恢复血压的昼夜变异性，改善慢性心衰患者的临床状况。此外，地高辛治疗能在睡眠时抑制交感神经活性，调节血压和副交感神经功能。

心脏电生理存在昼夜节律，包括窦房结功能、心肌不应期、QT间期、QRS波群时限和PR间期。

夜间，副交感神经占主导，这会促发缓慢性心律失常，如窦性心动过缓、房室传导阻滞，同时还会导致PR间期、QT间期和QRS波群时限延长。

相反，从清晨开始交感神经活性激增，加之同时出现的心率加快、血压升高和心肌耗氧量增加，会通过引发细胞内钙处理异常和动作电位复极化异常，从而增加室性心律失常风险。

流行病学研究也证实了心脏电生理的日间模式，已有充分证据表明室性心律失常的发病高峰出现在上午（7:00~12:00），这与心原性猝死的模式相似。

值得注意的是，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、布鲁加达综合征和早期复极综合征患者的室性快速性心律失常常发生在夜间，患者夜间交感神经张力升高和副交感神经张力降低有关。

对于房颤而言，一部分患者的房颤发作主要甚至完全出现在夜间，这可能是由副交感神经活动增强驱动的。

然而，在犬类动物模型记录交感神经和副交感神经活动结果显示，房颤发作往往伴随两种自主神经输出的同时增加。这表明，自主神经的共同激活可能发挥着关键作用。此外，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等与睡眠相关的疾病，会通过引发间歇性缺氧和交感神经爆发，加剧夜间自主神经调节紊乱，进一步增加睡眠时房颤的易感性。

最近的一篇文献综述证实了房颤夜间发作亚型的假说。该研究纳入了14项研究中的2080例患者，共11886次房颤发作。结果显示，夜间（22:00~07:00）的房颤发作次数显著多于白天（07:00~22:00）。相比之下，阵发性室上性心律失常在白天最为常见，推测其可能由细胞自主性昼夜节律以及交感神经驱动共同作用所致。

多种心血管并发症也存在类似的时间生物学模式：主动脉瘤的破裂和夹层更可能发生在清晨，缺血性和出血性脑卒中也是如此，都遵循相同的昼夜节律机制。另一种众所周知的心血管并发症是癌症治疗相关的心肌损伤，临床前研究证实，蒽环类药物诱导的心肌损伤存在昼夜节律模式。

生活方式和环境因素对昼夜节律的干扰是心血管疾病发病的重要诱因。

研究发现，作息不规律，如倒班、熬夜、跨时区旅行等会破坏生物钟节律，增加高血压、动脉硬化风险；不良习惯如吸烟、酗酒、饮食不规律会扰乱外周时钟功能，加剧心脏代谢异常；环境影响如夜间光污染、噪音、空气污染可通过氧化应激等机制打乱节律，增加发病几率。

此外，年龄增长、肥胖、糖尿病等慢性疾病也会影响昼夜节律的稳定性，进一步增加心血管风险。

时间治疗学（Chronotherapy）考虑昼夜节律在药代动力学和药效动力学过程中的影响，以最大限度减少不良反应并优化治疗效果。此外，它还涵盖疾病病理生理学中的昼夜变化，这些变化会影响症状严重程度和风险分层，正如在心梗、室性心律失常和心衰中所观察到的那样。

让治疗"顺时而为"，基于昼夜节律的"时间治疗学"或为心血管疾病防治的新策略。研究表明，调整药物服用时间可显著提升疗效。

比如睡前服用降压药能更有效控制晨间血压高峰，降低主要不良心血管事件风险，优化药物给药时间，可能带来血压控制之外的益处，还有可能对心脏重构产生影响。

凝血和纤溶功能的昼夜波动会导致清晨时段出现高凝状态和低纤溶状态，再加上血小板活性增强，这提示抗凝药物存在最佳给药时间。晚间服用利伐沙班可增强清晨的抗凝效果，而晚间服用小剂量阿司匹林能更好地抑制晨间血小板活性，减少血栓形成；他汀类药物若为短效剂型，睡前服用更贴合胆固醇合成的昼夜规律。

此外，临床诊断也需考虑时间因素。昼夜节律变化不仅限于生命体征，还延伸到临床实验室检测指标。

心肌损伤标志物肌钙蛋白T、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）以及可溶性ST2等心脏生物标志物水平存在昼夜节律波动，为这类生物标志物建立具有时间依赖性的参考范围，有助于避免假阴性和假阳性结果，进而减少诊断不足或过度诊断。

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