作者：西安交通大学附属红会医院关节翻修病区      刘康

股骨头坏死（ONFH）是常见骨科疾病，主要表现为髋部疼痛和活动受限，其病理特征包括股骨头血供受损、骨细胞坏死及骨结构破坏。激素性股骨头坏死（SANFH）是ONFH的重要亚型，与长期或大剂量使用糖皮质激素（GC）密切相关。研究表明，SANFH的发生机制涉及微循环损伤、成骨与脂肪分化失衡及血管生成受阻等多个环节。竞争性内源RNA（ceRNA）网络由长链非编码RNA（lncRNA）、环状RNA（circRNA）等非编码RNA以及信使RNA（mRNA）组成，这些分子可以通过与微小RNA（miRNA）竞争性结合，共同调控mRNA的表达，进而影响细胞功能和信号通路。近年来，ceRNA网络在SANFH研究中受到广泛关注。本文以ceRNA网络在骨代谢、血管生成和脂质代谢中的作用为重点，对其在SANFH中的调控机制及其在SANFH早期诊断及靶向治疗中的应用进行讨论。

SANFH骨代谢异常机制与ceRNA网络的联系

骨代谢异常是SANFH发生和进展的重要病理过程之一。成骨细胞作为骨形成的主要效应细胞，不仅负责骨基质的合成和矿化，还在骨代谢平衡和骨组织修复过程中发挥关键作用。在SANFH中，GC可以上调促凋亡信号分子，抑制成骨细胞的增殖与分化，并破坏骨基质的合成，从而引发骨代谢障碍。此外，GC还可以延长破骨细胞寿命，加剧骨吸收，从而进一步破坏骨代谢平衡。越来越多的研究表明，lncRNA和circRNA可以通过调控ceRNA网络，在缓解骨代谢障碍中发挥重要作用。它们通过与miRNA竞争性结合来解除miRNA对关键靶基因的抑制，从而调节与成骨和骨吸收相关的信号通路。

lncRNA对骨代谢的调控     通过调控ceRNA网络，lncRNA可能成为改善SANFH患者成骨细胞功能及促进骨修复的潜在分子靶点。有研究发现，lncRNAHOTAIR通过在成骨细胞中与miR-214结合，可以发挥ceRNA调控作用，以此缓解miR-214对激活转录因子4（ATF4）的抑制作用，从而增强成骨细胞功能并间接促进骨生成。Chen等研究发现，lncRNAMCF2L-AS1通过充当miR-33a的“海绵”，能够减轻miR-33a对Runt相关转录因子2（Runx2）的抑制作用，从而促进成骨细胞分化。此外，研究证实lncRNAH19是调控骨代谢的重要分子，可以通过与miR-140-5p竞争性结合，减弱miR-140-5p对特殊富含AT序列结合蛋白2（SATB2）的抑制，从而显著减轻成骨细胞的凋亡，并促进骨组织的修复与再生。还有研究发现，lncRNALINC01133能够与miR-214-3p结合并减弱miR-214-3p对钙黏蛋白相关蛋白（CTNNB1）的抑制作用,从而促进人骨髓间充质干细胞（hBMSC）的成骨分化。上述研究均提示，lncRNA具有通过调控ceRNA网络来改善骨代谢障碍的潜力，可为SANFH的分子治疗提供新靶点。

circRNA对骨代谢的调控    circRNA作为ceRNA网络的重要组成部分，能够调控miRNA及其下游信号通路，从而在成骨细胞分化、骨基质形成及骨代谢平衡中发挥关键作用。研究发现，当circ_FBLN1在成骨分化过程中呈高表达时，其能够通过调控let-7i-5p/FZD4轴来激活Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路，从而促进骨髓间充质干细胞（BMSC）的增殖和成骨分化；而当circ_FBLN1被敲除时，Wnt6和β-catenin水平则会显著下降，BMSC的成骨能力就会受到抑制。此外，在GC诱导的ONFH模型中，circPVT1通过吸附miR-21-5p并调控Smad7/转化生长因子（TGF）-β信号通路，可以减轻GC引发的成骨细胞凋亡以及GC对细胞活性的抑制，从而有效缓解骨代谢障碍。circRNA还可以通过调控骨形态发生蛋白（BMP）信号通路参与成骨分化。Zhou等研究发现，circ_0000020通过与miR-142-5p竞争性结合，可以解除miR-142-5p对BMP2的抑制作用，从而显著提高BMP2的表达水平，促进间充质干细胞（MSC）向成骨细胞分化。部分circRNA可以通过调控特定信号通路来抑制BMSC的成骨分化，从而影响SANFH的病理过程。circ_0058792通过充当miR-181a-5p的分子海绵，可以调控TGF-β/Smad7信号通路，从而抑制BMSC的成骨分化，而当circ_0058792被沉默或miR-181a-5p过表达时，BMSC的碱性磷酸酶活性和基质矿化能力均会显著提高，提示circ_0058792对BMSC的骨代谢具有负调控作用。Feng等采用微阵列技术对ONFH患者BMSC的circRNA表达谱进行分析，发现circHGF的上调最为显著,circHGF与miR-25-3p结合可以竞争性阻止miR-25-3p与靶基因SMAD7结合，从而抑制BMSC的增殖和成骨分化。该研究进一步提示，circHGF可对骨代谢平衡产生负面影响。

SANFH的血管生成抑制机制与ceRNA网络的联系

血管生成不足是导致SANFH局部缺血和微循环障碍的关键因素之一。长期使用GC会损伤内皮细胞并引发凝血功能异常，从而导致微循环紊乱、股骨头缺氧及营养不足，最终会削弱股骨头的耐压能力并可能引发其塌陷。Liu等研究发现，SANFH大鼠因血浆黏度及血脂和促炎因子水平均增加，血液处于高凝状态，血栓倾向增加，可最终导致新生血管减少和骨结构损伤。因此，恢复血供和促进血管生成是预防和治疗SANFH的重要策略。近年的研究发现，ceRNA网络可以在调控血管生成过程中发挥重要作用，对血管内皮细胞的增殖、迁移和分化等过程尤其重要。lncRNA和circRNA通过吸附miRNA，可以解除miRNA对血管生成相关基因的抑制，由此促进或抑制血管生成。这些ceRNA分子可以通过不同的机制调节血管生成，进而影响SANFH的骨组织修复和再生。

lncRNA对血管生成的调控     lncRNA通过调控ceRNA网络，可以在血管生成的多个关键环节中发挥重要作用。血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的重要调控因子。研究发现，lncRNAMEG3可以通过负性调控VEGF的表达，在血管生成过程中发挥重要作用。在血管内皮细胞中，lncRNAMEG3可以作为miR-9的海绵来负向调节miR-9的活性，从而抑制血管内皮细胞增殖和体外血管生成。此外，lncRNAH19可以通过吸附miR-138来减弱miR-138对VEGF的抑制作用，从而上调VEGF的表达，并显著促进血管生成过程。在血管生成后期，内皮细胞通过形成管腔结构完成血管的构建，而成纤维细胞生长因子2（FGF2）在维持血管结构稳定性及细胞间连接方面具有重要作用。lncRNAMALAT1通过吸附miR-320，可以解除miR-320对FGF2的抑制作用，从而促进管腔形成和血管网络的完善。这些lncRNA通过在血管生成的不同阶段调控miRNA活性，可以增强内皮细胞功能，探索相关机制已成为SANFH血管修复研究的新方向。

circRNA对血管生成的调控     circRNA通过参与ceRNA网络，可以在血管生成的关键阶段发挥重要作用，尤其在调控内皮细胞的增殖、迁移以及管腔形成等方面具有显著意义。研究表明，在缺氧环境下，circHIPK3通过吸附miR-637，可以减弱miR-637对叉头框蛋白O1（FOXO1）的抑制作用，从而促进内皮细胞的迁移。此外，circHIPK3通过调控Krüppel样因子4（KLF4）/VEGF信号通路，还可以显著增强骨髓内皮细胞的增殖和迁移能力，最终促进血管生成。

Mei等研究发现，circ_0002194通过调节miR-637，可以影响磷酸弗林酸性簇分选蛋白2（PACS2）的表达，进而促进内皮细胞生长和血管生成，同时减轻细胞凋亡和氧化应激反应。有关GC诱导血管生成障碍的研究证实，circ-RanGAP1通过吸附miR-877-3p，可以上调VEGFA的表达，对血管生成有显著的促进作用。然而，也有研究发现，部分circRNA可能发挥负向调控作用。cZFP609通过使缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在细胞质中滞留，可以发挥抑制VEGFA表达和内皮细胞血管生成功能的作用。综上所述，circRNA通过调控血管生成相关的ceRNA网络，不但可以在促进内皮细胞的增殖、迁移及管腔形成等方面发挥多重作用，而且在GC诱导的血管微循环障碍和ONFH的调控中具有重要意义。

SANFH的脂质代谢紊乱机制与ceRNA网络的联系

脂质代谢紊乱是SANFH的另一个重要病理因素，长期使用高剂量GC可引发一系列脂质代谢异常，包括脂肪细胞肿胀和坏死、骨细胞内脂质沉积增加以及高脂血症的发生。这些变化可以导致骨髓内脂肪堆积、脂肪栓塞以及骨髓基质细胞向脂肪细胞分化，由此影响骨内微循环，从而导致股骨头局部血流减少，并最终引发股骨头的结构性改变和塌陷。进一步研究ceRNA网络在脂质代谢紊乱和炎症反应中的调控作用，有望为SANFH的早期诊断和靶向治疗提供新思路。

lncRNA对脂质代谢的调控     已有研究证实，lncRNA能够通过调控与脂质代谢相关的基因和信号通路来影响脂肪的积累和骨髓的血液供应,从而影响SANFH的发生和发展。胆固醇代谢异常是脂质代谢紊乱的主要表现之一，与SANFH的发生密切相关。研究表明，lncRNAPCA3通过与miR-140-5p竞争性结合，可以间接上调调节因子X7（RFX7）的表达，并促进ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）的表达，从而增强胆固醇的外排，并减少巨噬细胞中的脂质积累。lncRNANEAT1通过调节miR-342-3p的表达，可以促进脂质摄取和细胞内脂质积累，而敲低lncRNANEAT1能够抑制脂质积累和炎症反应。Sun等研究发现，lncRNARAPIA通过与miR-183-5p竞争性结合并调控整合素β1（ITGβ1）的表达，可以在调节胆固醇代谢方面发挥关键作用。抑制lncRNARAPIA的表达不仅可减少胆固醇堆积，还能产生与阿托伐他汀类似的抗动脉粥样硬化作用。脂肪酸代谢失衡与SANFH的脂肪细胞堆积和骨髓脂肪浸润密切相关。一项动物实验研究发现，在高脂血症大鼠肝脏中，lncRNAHC表达减少可以下调miR-130b-3p，从而使过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的表达增加，并可致甘油三酯浓度上升，提示lncRNAHC的作用是通过抑制PPARγ的表达来调节脂质代谢，并可能减少脂肪堆积。磷脂代谢在维持细胞信号传导和膜稳定性中具有重要作用，其异常可能间接影响脂质代谢的平衡。lncRNALINK-A通过与蛋白激酶B（AKT）结合，可以促进AKT的过度激活，从而在肿瘤发生中发挥作用。虽然目前lncRNA在磷脂代谢与SANFH关系中的作用研究尚显不足，但考虑到磷脂在脂质代谢中的重要性，lncRNA对磷脂代谢的调控作用值得进一步探索。

circRNA对脂代谢的调控     研究证实，circRNA在调控脂质代谢中起关键作用。在脂肪生成过程中，circRNA对脂肪细胞的增殖和分化具有双向调控作用。circPPARγ通过与miR-92a-3p结合，可以促进脂肪生成相关因子PPARγ的表达，从而增强脂肪细胞的分化能力。circFUT10通过与let-7c结合，不但能够影响脂肪生成调控因子的活性，而且对脂肪细胞的增殖具有重要意义。circRNA在脂肪生成和分化中的作用呈多样性，对脂质积累和代谢紊乱可以发挥调控作用。circRNA_021412通过调控miR-1972，可以恢复长链脂酰辅酶A合成酶的表达能力，从而减少细胞内的脂质堆积。circ_0090231通过调节miR-9-5p/TXNIP通路，可以减轻氧化低密度脂蛋白（oxLDL）对血管内皮细胞的损伤，间接影响脂质代谢的平衡。上述机制均提示，circRNA在脂质代谢异常相关病理过程中具有保护性作用。脂蛋白代谢异常是脂质代谢紊乱的重要表现，而circRNA在这一过程中同样具有调控能力。circRNA_0046366通过靶向调控miR-34a/PPARα通路，可以提高脂质分解效率，从而减少脂质堆积。circ-BANP通过调控miR-370，可以调节与胆固醇清除相关的基因表达，从而保护血管内皮细胞免受脂质过度积累的损伤。circRNA通过调节脂肪生成、脂质堆积及脂蛋白代谢，能够间接影响骨髓微环境的脂质平衡，最终参与SANFH的发生和发展。进一步对circRNA在SANFH脂质代谢中的具体作用展开研究，有望为SANFH的诊断和治疗提供新思路。

结语

作为ceRNA网络的核心，lncRNA和circRNA通过与miRNA竞争性结合，在SANFH的病理过程中发挥重要作用。虽然ceRNA网络相关研究可以为SANFH的精准诊疗提供新思路，但由于目前研究结果主要依赖体外研究和小动物模型实验，尚缺乏大规模临床研究数据，且RNA干扰及基因编辑技术的安全性与稳定性有待优化，故其临床转化仍面临挑战。未来研究应着力于进一步解析lncRNA和circRNA的协同调控机制，并结合基因测序构建个体化ceRNA图谱，从而改进RNA干扰与基因编辑技术，以推动ceRNA网络在SANFH个性化治疗中的应用。

来源：国际骨科学杂志2025年5月第46卷第3期

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