人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌（MBC）随着抗HER2药物的发展和临床应用，已经从侵袭性强、预后较差的分子分型转为预后较好的乳腺癌分子分型。HER2阳性MBC一线治疗方案如紫杉和曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或者吡咯替尼已经被临床广泛接受，随着众多抗HER2药物的出现，二线及以后的治疗选择困惑成为关注焦点。为进一步优化临床实践，医脉通特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院姚静教授，结合《中国抗癌协会/中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊疗指南与规范（2025年版 精要本）》（简称2025年版乳腺癌“小红书”），解读HER2阳性MBC二线及后线治疗的关键循证证据与诊疗要点。

一、指南推荐

► HER2阳性MBC的二线及后线治疗方案

表1. 《乳腺癌小红书2025版》HER2阳性MBC的治疗方案

二、循证证据

HER2阳性MBC具有独特的生物学特性，治疗方案涵盖靶向治疗、化疗等综合策略。这些策略的选择与优化，均基于一系列深入的临床循证证据。让我们跟随姚静教授，一同探寻这些治疗方案推荐背后的关键研究，以及这些研究为HER2阳性MBC患者带来的治疗希望与生存改善。

对于HER2阳性MBC的二线治疗选择，推荐方案为德曲妥珠单抗（T-DXd）^[1,2]（无论患者是否存在脑转移情况）；考虑的方案包括恩美曲妥珠单抗（T-DM1）^[3,4]以及吡咯替尼联合卡培他滨^[5,6]；可选方案包括曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及化疗，脑转移患者可选曲妥珠单抗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及化疗。

1.DESTINY-Breast03^[1,2]是一项开放标签、随机、国际多中心的III期临床试验，旨在评估T-DXd对比T-DM1二线治疗HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者的疗效与安全性。研究共纳入524例既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者，按1:1随机分配进入T-DXd组或T-DM1组接受治疗。主要研究终点为盲法独立评审委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。关键次要终点是总生存期（OS）。

研究结果显示，与T-DM1相比，T-DXd展现出显著的PFS获益，经BICR评估的中位PFS达到28.8个月，T-DM1组为6.8个月（HR 0.33，95%CI 0.26–0.43；p<0.0001；图1），约为T-DM1组的4倍。

图1. DESTINY-Breast03研究BICR评估的PFS结果^[1]

截至数据截止日期（2023年11月20日），共观察到236例OS事件：T-DXd组110例（42.1%），T-DM1组126例（47.9%）。T-DXd组的中位OS为52.6个月，T-DM1组为42.7个月（HR 0.73，95%CI 0.56–0.94；图2）。相较于T-DM1，在各亚组中均观察到T-DXd的OS获益更优。

图2. DESTINY-Breast03研究OS结果^[2]

安全性方面，两组任何级别的治疗过程中出现的不良事件（TEAE）发生率相似（T-DXd 99.6% vs T-DM1 95.4%）。T-DXd组因药物相关TEAE导致停药的比例较高（22.6% vs 7.3%），主要原因为肺炎和间质性肺病（ILD）。T-DM1组主要停药原因是肺炎和血小板计数减少。两组均未发生4-5级肺炎或ILD事件。

在DESTINY-Breast03的长期随访中，T-DXd的安全性仍然可控，未出现新的安全性事件。DESTINY-Breast03研究奠定了T-DXd二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的标准地位。随着医保政策的开放，T-DXd的可及性大大增加，其临床应用为HER2阳性MBC患者带来获益。

2.EMILIA^[3,4]于2012年发表数据，是一项随机、开放标签、III期试验，基于10余年前的时代背景，T-DM1作为第一代ADC已经发挥了很好的引领作用。EMILIA旨在评估T-DM1对比拉帕替尼联合卡培他滨二线治疗HER2阳性MBC患者的疗效和安全性。研究共入组991例既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的患者，按照1:1随机分配进入T-DM1组和对照组（拉帕替尼联合卡培他滨）。主要研究终点为独立审查委员会评估的PFS和OS。

通过独立审查评估，T-DM1组的中位无进展生存期为9.6个月，对照组为6.4个月（HR 0.65，95%CI 0.55-0.77；P<0.001；图3）。最终OS的分析显示，T-DM1组的OS获益得以维持。在意向治疗（ITT）人群中，对照组的中位OS为25.9个月，而T-DM1组的中位OS为29.9个月（HR 0.75，95%CI 0.64–0.88；P<0.001）。在预先指定的亚组分析中，T-DM1的OS获益在大多数临床相关亚组中保持一致（图4）。

图3. EMILIA研究独立审查评估的PFS^[3]

图4. EMILIA研究最终OS^[4]

安全性分析显示，对照组≥3级不良事件发生率高于T-DM1组(57% vs 41%)。主要不良事件方面，T-DM1组以血小板减少和血清转氨酶水平升高（AST）升高为主，对照组中腹泻、恶心、呕吐和掌跖红肿疼痛的发生率较高。两组停药率无显著差异，但T-DM1组剂量调整需求更低。整体而言，T-DM1显示出相对更优的安全性特征。

EMILIA研究数据证实，T-DM1对于既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者是一种有效且可耐受的治疗方法，在当时奠定了T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的地位。

3.PHOEBE^[5,6]是一项在中国29家中心开展的开放标签、随机、对照、III期临床试验，数据在2021年发表，旨在对比吡咯替尼联合卡培他滨与拉帕替尼联合卡培他滨在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性MBC患者疗效和安全性。研究纳入267例HER2阳性MBC患者，按1:1比例随机分配接受卡培他滨联合吡咯替尼（吡咯替尼组）或拉帕替尼（拉帕替尼组）治疗。主要研究终点是由盲态独立中心评估的PFS。

研究结果显示，吡咯替尼组由盲态独立中心评估的中位PFS达12.5个月，而拉帕替尼组为6.8个月（HR 0.39，95%CI 0.27-0.56，P<0.0001）。这一结果表明吡咯替尼联合卡培他滨方案在延缓疾病进展方面具有显著优势。所有预设亚组的PFS亚组分析结果与整体结果一致。

图5. PHOEBE研究盲态独立中心评估的PFS结果^[5]

截至2023年3月15日，相较于拉帕替尼组，吡咯替尼组中位OS显著延长（39.4个月 vs 28.6个月；HR 0.78，95%CI 0.57-1.08；P=0.067）。吡咯替尼组3年OS率为55.8%，高于拉帕替尼组的43.4%。在不同既往化疗线数的亚组中，吡咯替尼组的PFS和OS获益均更显著。

图6. PHOEBE研究OS更新结果[6]

图7. PHOEBE研究亚组分析

安全性方面，最常见的≥3级的不良事件为腹泻（吡咯替尼组31%，拉帕替尼组8%）和手足综合征（吡咯替尼组16%，拉帕替尼组15%）。吡咯替尼组14例（10%）患者和拉帕替尼组11例（8%）患者报告了严重不良事件。吡咯替尼组无治疗相关死亡事件，拉帕替尼组有1例猝死被认为与治疗相关。

PHOEBE研究结果显示，吡咯替尼联合卡培他滨显著改善了PFS，且毒性可控，可作为曲妥珠单抗和化疗后HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗选择。此外，OS结果的更新进一步支持了其在HER2阳性乳腺癌晚期二线治疗中的应用。由于其可及性高，被众多国内临床专家认可为曲妥珠单抗治疗后二线治疗选择。

对于HER2阳性MBC的二线后治疗策略，推荐方案为奈拉替尼联合卡培他滨^[7]；考虑的治疗策略包括尚未使用过的抗HER2治疗、拉帕替尼联合卡培他滨、曲妥珠单抗联合CDK4/6抑制剂及氟维司群（在激素受体阳性时）；可选方案则包括参加临床试验、伊尼妥单抗联合化疗、tucatinib联合曲妥珠单抗及化疗、tucatinib联合T-DM1，以及马吉妥昔单抗联合化疗（指南提示对于国内尚未上市或未批准相关适应证的药物，临床实践需谨慎选择）。

NALA^[7]是一项随机、阳性对照的III期临床试验，于2020年发表，旨在比较奈拉替尼联合卡培他滨（N+C）与拉帕替联合卡培他滨（L+C）在治疗经过至少两种HER2靶向治疗的HER2阳性MBC患者中的疗效。研究最终入组621例患者，按1:1的比例随机分配至N+C组或L+C组。共同主要研究终点为PFS和OS。如果达到任一主要研究终点，NALA试验即被视为结果阳性。

疗效分析显示，N+C组较L+C组显著改善了PFS（8.8个月 vs 6.8个月, HR 0.76，95%CI 0.63-0.93；P=0.0059；图8A），限制性均值分析显示PFS延长2.2个月。尽管N+C组OS有延长趋势（HR 0.88），但未达统计学差异（P=0.2086；图8B）。N+C组ORR（32.8% vs 26.7%）和中位缓解持续时间（8.5 vs 5.6个月）更优，且12个月持续缓解率更高（36.9% vs 16.8%）。此外，N+C组中枢神经系统干预累积发生率显著更低（22.8% vs 29.2%，P=0.043）。

图8. NALA研究PFS（A）和OS（B）结果^[7]

NALA研究证实N+C方案较L+C显著延长HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS，并降低中枢神经系统干预风险，为经多线治疗失败的患者提供了新的治疗选择。

总  结

近年来，HER2阳性MBC的治疗已取得显著进展，靶向药物如曲帕双靶、T-DXd和吡咯替尼等，不仅显著延长了患者生存期，还提高了生活质量。随着新型抗体药物偶联物（ADC）及联合策略的应用，HER2阳性MBC患者的预后将持续改善。未来，治疗将朝着更加精准化和个体化的方向发展，进一步优化治疗策略以最大化患者的获益。

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