作者：刘凌，韩大卫，李登文，南开大学；任莹慧，喻文立，天津市第一中心医院麻醉科

肿瘤微环境(TME)是肿瘤细胞所处的内外环境，TME 与肿瘤细胞相互作用，在肿瘤的发生发展中起重要作用，受到广泛关注。丙泊酚是一种常用的静脉麻醉药物，具有起效快、代谢快、副作用小的优点而广泛应用于各种手术。丙泊酚具有抗肿瘤作用，同时丙泊酚也可以促进肿瘤的发展，影响肿瘤的生物学性状。

丙泊酚对肿瘤的上述影响是通过调控TME 实现的。本文就丙泊酚领域大量研究及其对TME 的调节作用，例如涉及微小核糖核酸(miR-NA)，长链非编码RNA(lncRNA)的基因表达途径、遗传信号通路调节，包括炎症、低氧，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K) / 蛋白激酶B(Akt)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR) 信号通路。本文就丙泊酚调节TME 延缓肿瘤进展进行综述。

1. 丙泊酚与肿瘤进展

1. 1 丙泊酚与miRNA

肿瘤细胞重要的生物学特性包括肿瘤细胞的增殖、转移和凋亡，这些特性与肿瘤的进展密切相关。miRNAs 与含有互补序列的信使核糖核酸(mRNA)结合，可在不同水平上调节基因表达，实现对靶基因表达的调控，抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭，延缓肿瘤进展。上皮-间充质转化(EMT)是指在内外环境刺激下，细胞表型由上皮向间充质转化的过程，目前普遍认为EMT 在肿瘤的侵袭、转移扩散过程起重要意义。

在胃癌细胞中，丙泊酚以剂量依赖的方式上调miR-195-5p 表达，进一步下调其下游锌指转录因子(Snail)表达抑制EMT，此外，丙泊酚可通过调控hsa-miR-3283p/ 信号传导及转录激活蛋白(STAT)3 通路抑制STAT3 磷酸化，从而抑制胃癌细胞增殖、迁移、侵袭。Li 等在结直肠癌细胞中，证实miR-124-3p. 1 可作为丙泊酚调控肿瘤进展的靶点。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)2 是推动细胞周期运行的重要成分，可加快细胞进入周期的下一时相，但是病理状态下CDK2 的持续活化促使细胞异常增殖，表现肿瘤恶性特征。

在膀胱癌细胞中，丙泊酚通过调控miR-145-5p/ 拓扑异构酶Ⅱa( TOP2A) 轴及上调miR-340进而激活CDK2 的表达，促进膀胱癌细胞凋亡。Rho/ Rho 相关卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCK)信号通路和转化生长因子(TGF)β-R2 参与调控增殖、凋亡和迁移等多种细胞过程。Li 等发现，丙泊酚上调胶质瘤中miR-410-3p 表达并负向调控其下游靶点TGFβ-R2 抑制细胞生长和转移，从而抑制胶质瘤进展。在肝癌细胞中，丙泊酚通过上调miR-105使Janus 激酶(JAK)2/ STAT3 失活抑制肿瘤细胞恶性行为。

LIN28B 是促进肿瘤发生和转移的相关蛋白， 逆转录定量聚合酶链式反应( RT-qPCR)结果表明，丙泊酚可上调卵巢癌细胞中的miR-125a-5p 表达水平，LIN28B 作为miR-125a-5p的直接靶标，其蛋白表达也被显著降低。丙泊酚也可以降低MIR155 宿主基因MIR155HG 在宫颈癌细胞中的表达，从而抑制肿瘤恶性进展。E-钙黏蛋白(cadherin) 参与肿瘤细胞的侵袭和迁移，丙泊酚调控miRNA-34 从而下调E-cadherin 表达抑制肿瘤转移。

1. 2 丙泊酚与lncRNA

越来越多的证据表明lncRNA在肿瘤发生和发展中表观遗传因素的功能，miRNA 常作为lncRNA 最广为人知的下游靶点，参与调控基因表达。在宫颈癌中，致癌lncRNA 同源基因(HOX)反义基因间RNA (HOTAIR)加剧宫颈癌癌变，而丙泊酚可降低宫颈癌细胞HOTAIR 水平，进而调节HOTAIR/ miR-129-5p/ RPL14 轴抑制宫颈癌进展。

高迁移率族蛋白(HMG)B1 与肿瘤细胞迁移息息相关，在甲状腺癌细胞中，丙泊酚调控ln-cRNAINK4 基因组中反义非编码RNA(ANRIL)促使ANRIL 结合miR-320a，进一步下调HMGB1 的表达，抑制Wnt/ β-catenin 和核因子(NF)-κB 通路的激活，从而抑制甲状腺癌细胞转移。

在肝癌细胞中，丙泊酚可调控lncRNA 无胸腺症相关蛋白(DGCR)5 轴抑制肝癌细胞的进展。癌症易感性候选基因(CASC) 9 是肿瘤增殖相关的ln-cRNA，丙泊酚下调CASC9，抑制肝癌细胞增殖，促进细胞自噬和凋亡。此外，丙泊酚也可以减轻lncRNA HOXA11-AS 对miRNA let-7i 的抑制，从而促进结直肠癌细胞凋亡。在食管癌细胞中，丙泊酚可通过lncRNA TMPO-AS1/ miR-498 轴抑制肿瘤迁移。

1. 3 丙泊酚与环状RNA(circRNA)

circRNA 是具有稳定的闭环结构非编码RNA(ncRNA)，与其他ncRNA 共同参与细胞的增殖、迁移等。丙泊酚可以在肿瘤患者中调节多种circRNA 影响肿瘤的进展， 因此丙泊酚可以被看作是肿瘤抑制因子。胶质瘤细胞中，circNCAPG 诱导基质金属蛋白酶(MMP)-2 和MMP-9 表达，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。丙泊酚可下调circNCAPG 的表达，抑制肿瘤转移。

miR-200a-3p 可通过抑制细胞增殖和转移来阻止胶质瘤恶性进展，丙泊酚处理后胶质瘤细胞中miR-200a-3p 表达明显升高，双荧光素酶结果表明丙泊酚通过circNCAPG/ miR-200a-3p 轴抑制胶质瘤细胞恶性行为。研究发现富丝氨酸和精氨酸的剪接因子(SRSF)1 在多种肿瘤组织和细胞中高表达，可作为肿瘤诊治的重要靶点，在结直肠癌中，丙泊酚剂量依赖性下调circ 核多聚腺苷酸结合蛋白(PABPN)1 并上调其下游靶点miR-638，实现SRSF1 表达的下调。

细胞外调节蛋白激酶(ERK)信号通路在调节细胞生物学行为方面表现出重要功能，在肿瘤细胞中主要表现为细胞的恶性行为增强。Lu 等实验证明，在卵巢癌细胞中，丙泊酚调控circVPS13C/ miR-145 轴，抑制丝裂原活化蛋白激酶(MEK) / ERK 信号通路的激活，抑制肿瘤进展。叉头框蛋白叉头盒(FOX)M1是一种已被证实的致癌因子，丙泊酚可通过调节circRNA 转录适配蛋白( TADA) 2A/ miR-455-3p/FOXM1 轴、circRNA Ras 同源家族成员(RHO)T1/ miR-326/ FOXM1 轴和circRNA 原癌基因ERBB2/ miR-7-5p/ FOXM1 轴，下调FOXM1 表达，抑制肿瘤的进展。

除了在RNA 水平抑制肿瘤进展外，丙泊酚还参与调节广泛失调的细胞信号通路，本文关注了丙泊酚与ERK/ 血管内皮生长因子(VEGF)、TGF-β1/ Smad2、PI3K/ Akt 信号通路和mTOR 驱动途径的能力相关的现有证据。VEGF 是与细胞迁移及血管生成密切相关的调节因子，研究发现，在肝癌细胞中，丙泊酚调控肝癌细胞中ERK/ VEGF/ 神经内分泌肿瘤(NET)1 轴，下调VEGF 表达。此外，在乳腺癌细胞中，丙泊酚抑制STAT3 磷酸化，下调MMP 及VEGF 表达，抑制细胞迁移侵袭及血管生成，从而抑制肿瘤进展。

Li 等发现，丙泊酚上调信号转导蛋白(Smad) 的表达，有利于Smad将TGF-β 信号传递到核内，发挥TGF-β 抑制细胞生长的作用，表明丙泊酚可以调控TGF-β/ Smad2信号通路抑制肿瘤发生发展。PI3K/ Akt 是细胞内重要信号传导通路，可以激活下游多种效应分子如mTOR，在促进肿瘤细胞的增殖、细胞运动及抑制凋亡中起重要作用。研究发现，在骨肉瘤细胞中，丙泊酚调控FOXO1/ 肿瘤抑制候选基因(TUSC)7 信号通路，实现TUSC7 的上调并抑制Akt 信号通路，同时，在肺癌细胞中，丙泊酚也通过抑制PI3K/ Akt 信号通路实现抑制肿瘤进展。

已知B 细胞淋巴瘤(Bcl)-2 基因家族和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)家族是参与细胞凋亡的主要家族，研究发现，丙泊酚通过调控Caspase 和丝裂原活化蛋白酶(MAPK)通路，对Akt 通路产生抑制作用，最终诱导小鼠间质瘤细胞凋亡。Wang 等研究发现，丙泊酚处理后肝癌细胞系HepG2 细胞中磷酸化(p)-腺苷酸活化蛋白激酶( AMPK) α1 蛋白、裂解的半胱天冬酶(Cleaved Caspase)-3 和Cleaved Caspase-9 蛋白表达升高，细胞增殖标志物增殖细胞核抗原(PCNA)表达水平降低，表明丙泊酚激活AMPK 信号通路并诱导细胞自噬，进而抑制肝癌进展。ncRNA 在丙泊酚参与调控肿瘤迁移中的作用。

2. 丙泊酚与肿瘤侵袭迁移

MMP 是参与肿瘤细胞侵袭转移的重要蛋白酶，MMP 降解细胞外基质，波形蛋白(Vimentin)是细胞迁移和侵袭的关键因子，为肿瘤的侵袭转移创造条件。肌动蛋白结合蛋白(Fascin)，同样参与肿瘤细胞的侵袭迁移。丙泊酚下调胃癌细胞中Fascin 的表达。人类直系同源物(Twist)基因在胚胎发育中起重要作用，Twist 的表达也与肿瘤的发生发展相关，丙泊酚通过抑制Twist 表达， 下调MMP-2、MMP-9及E-cadherin 表达，抑制肝细胞癌侵袭转移。TME 的一个特征是肿瘤缺氧，低氧诱导因子(HIF)-1α 及VEGF 均与细胞迁移及血管生成密切相关。

Qi 等证明，丙泊酚能够降低HIF-1α 表达，减弱肿瘤细胞黏附，从而实现对肿瘤转移的抑制作用。如在胰腺癌、结肠癌、前列腺癌细胞中，丙泊酚负向调控HIF-1α 表达，抑制肿瘤细胞迁移和血管生成，延缓肿瘤进展。肿瘤组织中VEGF高度表达，丙泊酚可以通过调控VEGF/ VEGF 受体(VEGFR)和mTOR 信号通路，对肿瘤血管生成产生抑制作用，抑制肿瘤迁移。

丙泊酚并不总是抑制肿瘤细胞的进展。Snai1属于转录因子中Snail 家族成员，丙泊酚在口腔鳞状细胞癌细胞中上调SNAI1 表达，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。另外，丙泊酚也可以调控γ-氨基丁酸亚型A 受体(GABAAR) / 三结构蛋白(TRIM)21 途径，使细胞黏附相关的蛋白非受体酪氨酸激酶(Src)表达上调，进而增强肿瘤细胞的黏附和延伸，促进肿瘤细胞迁移。

3. 丙泊酚与免疫调节

TME 是一个复杂和动态的系统，包含多种细胞和非细胞成分，其在肿瘤发生、进展、转移性接种和治疗抗性中发挥关键作用。免疫细胞是TME 的重要组成部分，在肿瘤的发展和转移中发挥重要作用。自然杀伤(NK)细胞可以直接识别并裂解肿瘤细胞，其数量和活性对肿瘤形成及转移具有一定的影响。Oh 等在结直肠癌术后免疫细胞表达谱的结果表明，丙泊酚或七氟烷可以减轻结直肠癌手术对NK 细胞、辅助性T 细胞和细胞毒性T 细胞的抑制作用，促进免疫细胞的抗癌作用。

TME 中的炎症状态影响细胞免疫，诱导血管新生，促进肿瘤细胞转移、侵袭；炎症损伤同时诱导基质降解酶和氧自由基生成和分泌，造成细胞脱氧核糖核酸(DNA)和线粒体损伤及异常基因激活，促进肿瘤的发生发展。丙泊酚除麻醉镇痛作用外，还参与炎症调节，如减轻氧化损伤，减少促炎细胞因子的生成，抑制环氧化酶(Cox)-2 和前列腺素(PG) E2的功能，进而减轻免疫抑制。

免疫细胞中的巨噬细胞在参与炎症过程中起关键作用。M1 巨噬细胞具有较强的促炎作用，而丙泊酚在人M1 巨噬细胞极化过程中抑制白细胞介素(IL)-6 和IL-1β 的表达，实现对TME 的调节作用。在羊膜细胞中，丙泊酚抑制NF-κB 激活和IL-1β 和肿瘤坏死因子(TNF)-α 表达，抑制炎症。在老年甲状腺癌根治术与结直肠癌等手术中的应用中均表明丙泊酚参与调控肿瘤的炎症反应。

Hu 等结果表明丙泊酚在小鼠神经母细胞瘤细胞中，通过调控NF-κB通路抑制氧-葡萄糖剥夺/ 复氧(OGD/ R)诱导的炎症。此外，丙泊酚可通过调控miR-363-3p/ CREB 信号轴调节氧化应激及Rho/ Rock 信号通路减轻大鼠炎症反应。然而，Sun 等研究发现，过量的丙泊酚会诱导巨噬细胞线粒体活性氧的产生进而触发NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白(NLRP)3 炎症小体活化，表明丙泊酚的促炎作用。

4. 丙泊酚与肿瘤代谢

据报道，肿瘤细胞在充足的氧气供应中摄取三磷酸腺苷(ATP)的方式仍是有氧糖酵解而不是氧化磷酸化。在肺癌中，丙泊酚通过调节circTA-DA2A/ miR-455-3p/ FOXM1 轴抑制细胞需氧糖酵解。Qi 等证明，在肿瘤内皮细胞中，丙泊酚和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抑制剂MK801 能够下调糖酵解蛋白葡萄糖转运体(GLUT)1、己糖激酶(HK)2、乳酸脱氢酶(LDHA)及细胞黏附分子的表达，抑制有氧糖酵解和减弱细胞黏附实现抑制肿瘤的进展。

另一项研究发现，在胰腺癌细胞中，丙泊酚通过去整合素-金属蛋白酶(ADAM)8 抑制缺氧条件下胰腺癌的进展。葡萄糖调节蛋白(GRP)78 是与糖代谢相关蛋白，研究发现丙泊酚促进胃癌细胞凋亡，其抗肿瘤作用可能通过调控GRP78 转录激活因子(ATF)4-人内质网应激相关蛋白(CHOP)信号通路实现的，另一项研究发现，丙泊酚通过核因子E2 相关因子(NRF)2 介导的多元醇代谢途径抑制胃癌细胞增殖。

5. 丙泊酚与肿瘤耐药性及敏感性

化学药物治疗(简称化疗)是肿瘤患者的主要治疗方法之一，尤其对于晚期肿瘤患者起着不可替代的作用，丙泊酚可以改善肿瘤耐药性及增强肿瘤对化疗药物的敏感性。自噬是细胞通过溶酶体途径清除细胞异常组分的过程，与肿瘤的发生及肿瘤耐药相关。化疗药物导致肿瘤细胞发生氧化损伤，细胞自噬增强以清除异常表达的蛋白及受损细胞器；丙泊酚调控lncRNA转移相关肺腺癌转录物(MALAT)1/ miR-30e/ 自噬相关蛋白(ATG)5 轴，降低自噬活性，促进肿瘤细胞凋亡，降低胃癌细胞耐药性。

去整合素-金属蛋白酶(ADAM)8 与肿瘤细胞增殖、转移和耐药密切相关，丙泊酚可以抑制ADAM8介导的ERK1/2 信号通路的激活，下调整合素β1、ERK1/2、MMP-2 和MMP-9 表达，抑制肿瘤的迁移侵袭，改善胰腺癌耐药性。IL-6 和IL-8 细胞因子的释放与曲妥珠单抗抵抗相关，丙泊酚还可以通过抑制IL-6 释放从而改善乳腺癌曲妥珠单抗耐药。

此外，灭活RAP1-NF-κB 轴也是丙泊酚提高非小细胞肺癌对顺铂的敏感度的机制。进一步研究发现，联合使用丙泊酚和七氟烷在肺癌细胞中显示更有效的抗肿瘤及改善化疗药物耐药性的作用。目前普遍认为重组人双调蛋白(AREG)的上调与耐药性和肿瘤治疗失败有关，Yang 等实验证明丙泊酚可以下调口腔鳞状细胞癌中AREG 的表达，改善口腔鳞状细胞癌5-氟尿嘧啶耐药性。丙泊酚上调miR-195-5p， 抑制其下游靶点细胞周期蛋白(CCN)E1 的活化，并调控CDK2 的激活，从而抑制细胞从第一间隙期(G1)到合成期(S)的转变，负向调控肿瘤细胞的增殖，增强了肝癌细胞对顺铂的敏感性。

6. 丙泊酚与肿瘤干细胞(CSC)

CSC 是肿瘤中一小部分具有干细胞特性的细胞亚群，并且与肿瘤的增殖、转移、进展和耐药密切相关。Zhang 等研究结果表明，丙泊酚通过程序性死亡配体(PD-L)1/ Nanog 信号通路抑制乳腺癌干细胞微球形成。郭冠军等也发现丙泊酚参与调控人高级别胶质瘤(HGG)干细胞表型，从而降低细胞增殖转移能力。PI3K/ Akt、Wnt/ β-catenin、Akt/mTOR 信号通路及STAT3 的磷酸化除了影响肿瘤细胞生物学特性外，同样影响肿瘤干细胞的恶性行为。

在人脑胶质瘤细胞中，丙泊酚可以通过PI3K/ Akt信号通路，进而实现对人脑胶质瘤细胞的干样特性的调控。在血液肿瘤细胞中，丙泊酚通过抑制Wnt/ β-catenin 和Akt/ mTOR 信号通路对白血病干细胞生物学功能产生抑制作用。在乳腺癌细胞实验中，丙泊酚可以通过调控miR-365a-3p/ STAT3信号通路， 最终减弱乳腺癌干细胞的生物学功能。此外，丙泊酚还降低了膀胱癌干细胞的自我更新能力，抑制膀胱癌的增殖、迁移和侵袭。

细胞实验和临床实验表明，丙泊酚可以通过调控多种RNA(miRNA、lncRNA、circRNA)，下调癌基因的表达，促进免疫细胞的抗癌作用，抑制癌细胞代谢，减少MMPs 生成及下调HIF-1α 表达，实现对肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭的负向调控。丙泊酚还能诱导Caspase 家族，促进肿瘤细胞的自噬和凋亡。

综上，丙泊酚在多种细胞和临床实验中体现出抗癌的特性，有助于确定最佳的麻醉方案，并为丙泊酚治疗肿瘤的恶性进程提供全新的思路和更好的视角。未来还需要更多大规模、多中心、前瞻性的临床研究进一步探讨丙泊酚和恶性肿瘤之间的联系及机制，为肿瘤患者提供更有意义的麻醉和抗肿瘤药物。

来源：刘凌，韩大卫，李登文，等.丙泊酚对恶性肿瘤及肿瘤微环境的影响[J].中国老年学杂志，2025，45(12):3053-3060.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)