作者：长江大学医学部    靳攀

骨代谢是骨细胞、成骨细胞、破骨细胞和细胞外基质新陈代谢的总称，是骨生成和骨吸收的动态平衡。钙（Ca）和磷（P）是构成骨的最重要的矿物质元素，二者形成的无机盐占据骨重的2/3。钙摄入不足可导致骨密度降低、骨强度下降，钙摄入过多可导致甲状旁腺功能亢进，引起钙沉积碍；磷缺乏佝偻病发生率比钙缺乏更高，磷过剩时骨生长板和骨皮质厚度明显降低、骨纵向生长受限。大量研究重点关注了钙、磷含量对骨骼发育的影响，却较少关注钙磷比对骨代谢的调控作用。本文重点综述钙磷比对骨代谢中成骨、破骨、骨分化和骨周围微环境的影响，探讨钙磷比与骨代谢的关系，为骨代谢障碍和骨组织工程相关研究提供参考。

钙磷比对成骨的影响

钙吸收和磷吸收具有交互作用      作为钙、磷最大的储存库，骨骼既参与钙、磷调节，同时也受钙、磷代谢调控。钙代谢和磷代谢相互联系，钙的摄入量影响磷的吸收，磷的摄入量也影响钙的吸收，钙磷比例（即钙磷比，Ca/Pratio）失调同时影响钙和磷的吸收、沉积，对骨骼发育造成显著影响。钙磷比的增大限制了磷的吸收，钙浓度的增加对磷吸收的影响大于对磷滞留的影响。同时有研究证实，钙和磷的摄入不依赖维生素D，而通过调节机体肠钙磷吸收来影响骨代谢，钙磷比影响钙和磷的吸收。Gutiérrez等进行了一项门诊喂养研究，健康成人对照饮食2周，然后是磷添加剂增强饮食，补充钙的比例约为1（实验饮食），持续2周。2周的实验性饮食没有增加其他磷反应因子如骨桥蛋白和骨钙素；针对雄性小鼠的补充实验也表明，当膳食钙和磷同时增加时，已知的膳食磷响应因子的调节基本被取消；进一步研究确定体重、瘦素和胰岛素对膳食磷有反应，而系统磷反应的某些方面会因相应的高钙摄入而减弱，过量钙也对磷的消化吸收产生不利影响。根据以上研究可知钙磷比通过影响钙吸收和磷吸收对成骨发育有显著的影响。

钙磷比过高和过低均对成骨不利      随着研究的深入，钙磷比的适宜度得到更多的关注。前期相关研究报道了不同钙磷比对生长期大鼠体重和骨骼发育的影响，发现1.2∶1的正常钙磷比例组生长期实验大鼠增重及骨骼发育明显好于0.4∶1的低钙磷比例组和4∶1的高钙磷比例组。Koshihara等研究了钙磷比对去卵巢（OVX）和假手术大鼠（sham）骨矿化和肠道钙吸收的影响，结果提示，提高饲粮钙磷比可抑制OVX大鼠骨质流失，增加肠道钙吸收。在Koshihara等开展的另一个研究中，发现在雌激素缺乏的情况下，饮食中Ca/P比值的降低会伴随OVX大鼠骨骼形成的加速而损害小梁的骨转换。吴静璇研究了饲粮钙和非植酸磷水平对1～21d龄肉鸡生长性能、骨发育及相关基因表达的影响，饲粮0.9%的钙和0.5%的非植酸磷（Ca∶P=2∶1）对仔鸡的整体发育最为适宜。而在饲粮中高钙水平对正常和低磷水平下雏鸭生长性能、钙、磷代谢及养分利用影响的研究结果提示，高钙磷比会损害北京鸭的生长和骨矿化。诸多研究表明，钙磷比过高或者过低均会抑制钙和磷的吸收，进而对成骨过程产生不利影响。

不同物种合适的钙磷比不同      研究者们对不同物种钙磷比作用的影响进行了一定探索。Vier等为了确定饲喂不同比率的钙磷（Ca∶P）比对26~127kg的生长发育猪性能的影响，研究分别认为：饲喂Ca∶P比率为1.93∶1标准化全肠道可消化磷（STTDP）日粮、Ca∶P比为1.63∶1的含有1000植酸酶单位（FYT）日粮和Ca∶P比1.82∶1的标准化全肠道可消化钙（STTDCa）及标准化全肠道可消化磷（STTDP）日粮有利于猪骨矿化（VierCM等）。Smith等评估大剂量植酸酶存在下日粮钙磷比例对生长猪生长性能和骨矿物质密度的影响，结果显示，在存在超剂量植酸酶的情况下，以1.1∶1总Ca∶P配制日粮可产生最佳的日增重，但1.5∶1的比例具有最大的骨矿物质密度等。在研究不同钙磷比对大鼠骨骼发育的影响过程中，付强等发现，1.2∶1组优于0.4∶1组和4∶1组；Schlegel等研究了日粮钙与磷的比率对生长和发育猪的最佳生长性能及骨矿化的影响，结果显示2.2∶1不足以有效代谢磷，2.5∶1足以最大化生长，而2.8∶1则进一步改善了骨矿化。在选取180例正常产妇进行的一项前瞻性研究中，梁艳探讨了不同钙磷比例摄入对产褥期妇女骨钙代谢和骨密度的影响，发现钙的吸收受钙磷比的影响，且钙磷比例（2∶1）的钙剂更适合骨钙的吸收利用。可见，不同物种的合适钙磷比不同，具体某一物种最适比值还需要更多研究深入阐明。

钙磷比对破骨细胞的影响

钙磷比过高刺激破骨细胞活性       钙磷比调节骨代谢除了通过影响成骨过程，同时对破骨过程也有影响。顾建红等检测了破骨细胞在不同钙磷比例（1.8∶1、2∶1、1∶1、1∶2）培养基作用下对象牙片的吸收能力，发现2∶1比例组的象牙片表面吸收程度<1∶1和1∶2比例组，并且在其另一研究中，检测培养的SD大鼠破骨细胞的形成和活化后，显示钙磷比（2∶1）对其形成和活化的抑制作用最大，钙和磷通过抑制破骨细胞的形成和活化来抑制骨吸收活性。相关采用大鼠和猪的实验研究表明，日粮中不同钙磷含量、钙磷比对生长期实验大鼠骨矿沉积、血清生化指标的改变以及成骨细胞中骨钙素和I型胶原mRNA表达产生影响，最终导致骨矿化和生长障碍；高钙磷比刺激破骨细胞的活性，成骨细胞活性代偿性增强，骨转换速率增大，存在净骨吸收。而在31~43岁健康女性习惯饮食中，低钙磷比可能会干扰钙代谢的平衡，增加骨吸收。张路辉比较了Ca/P比梯度变化（1.5、1.55、1.6、1.67）的弱结晶HA和高结晶度磷酸钙的成骨能力，指出Ca/P比为1.55的弱结晶缺钙HA具有最佳的细胞增殖活性，其碱性磷酸酶（ALP）活性和成骨相关基因的表达量也最高。以上研究可知，钙磷比过高刺激破骨细胞活性，合适的钙磷比是骨发育的必要条件。

钙磷比过高通过破骨细胞信号通路损害骨代谢      在进一步探讨日粮钙与有效磷的比率（Ca/AP）对仔猪骨代谢和OPG/RANK/RANKL信号通路破骨细胞活性的结果表明，Ca/AP比对骨骼生长至关重要，其通过破骨细胞的OPG/RANK/RANKL信号传导途径影响激素分泌和进一步的骨代谢。Gu等研究发现，核因子NF-kappaB受体激活剂配体（RANKL）能促进番鸭OCs的存活和活化，而骨保护素（OPG）和Ca∶P（2∶1）均能降低番鸭OCs的寿命、抑制RANKL诱导的OCs活化。对于钙与非植酸磷比例、钙与有效磷的比例研究中提出，钙和非植酸磷不平衡对肉仔鸡的生长性能和营养物质潴留有不利影响，最大化骨结构和功能所需的钙和NPP浓度可能高于生产性能所需的浓度；钙含量超出最低标准会损害生长性能和骨骼发育，骨矿物质含量随着Ca∶aP比的增加而降低。

钙磷比过高或者过低均有可能造成破骨细胞过度激活     有研究在高钙饲料与鸡佝偻病发病关系过程中发现，与对照组（Ca∶P=1.41）和略高的Ca∶P饲料组（SHCa∶P，Ca∶P=2.69）比较，钙磷严重失调的高钙组（HCa∶P,Ca∶P=3.08）首先诱发佝偻病。Wil⁃liams等共使用2184头猪［337×1050，PIC；最初为（12.4±0.2）kg］进行了为期143d的研究，分析了饲粮钙磷比和标准化全道可消化磷与净能比对猪生长性能、骨骼和胴体特性的影响，发现在磷与净能之比（STTDP∶NE）较低的情况下，增加分析的Ca∶P比率会恶化平均日增重（ADG）、饲料效率（feedefficiency,G∶F）和骨矿化。Wu等在评估不同钙磷比的日粮与骨灰百分比过程中也发现了类似的情况，当日粮中P含量达到要求后，过量的Ca会降低猪的生长和骨灰百分比，但通过在日粮中添加P可以减轻这些负面影响。基于这些研究可知，钙磷比过高或者过低均有可能造成破骨细胞过度激活，致使破骨细胞活性大于成骨细胞活性，整体表现为骨吸收，进而造成骨矿化和骨形成障碍，最终影响骨骼健康。

钙磷比对骨分化的影响

随着对钙磷生物支架的深入研究，越来越多的研究证明其在细胞成骨分化方面也发挥着重要作用。Ghavimi等将不同浓度的钙离子（Ca2+）、磷酸根离子（Pi）或它们的组合提供给间充质干细胞（MSC），发现钙和磷酸根离子是具有多种骨诱导性的简单信号分子。Ataol等制备了钙磷比为1.20~2.19的磷酸钙纳米颗粒，经此纳米颗粒处理的干细胞ALP活性明细高于对照细胞，表明磷酸钙纳米颗粒具有诱导干细胞成骨分化的能力。在探索了不同钙磷比无定形磷酸钙的成骨活性及复合支架的骨修复效果研究时，孙奔奔发现，Ca/P比为1.5的无定形磷酸钙（ACP）能显著增强成骨相关基因ALP、OCN、OPN及转录因子Runx2的转录水平，与1.0和1.3的比例相比较，其生物学作用最佳；ACP-1.5主要通过激活PI3K/Akt信号通路促进大鼠骨髓间充质干细胞（rBMSCs）成骨分化，大鼠颅骨极限骨缺损实验也证明其良好的成骨活性和修复效果。Jin等进行了钙磷生物材料的体外细胞实验和体内动物实验研究，并深入研究了钙磷比对骨传导和骨诱导的影响，研究认为，Ca-P生物陶瓷的Ca/P释放比为1.5~2.0时更有利于骨诱导，而骨传导只需要Ca/P释放比为1.0~1.5。以上研究说明钙磷比调控骨分化的强度和方向，但是具体比例、调控方向、调控机理等目前都尚不清楚，还需要更多、更加深入的研究来进行阐明。

钙磷比对骨周围微环境的影响

自然界普遍存在生物矿化现象，比如珊瑚外骨骼形成、人体内的软骨化骨和膜内成骨，前者为诱导矿化，主要发生在低等生物；后者为生物控制矿化，主要发生在高等生物，是细胞内基因在细胞周围基质塑造的微环境下协同作用的结果。Schlegel等在筛选对生长发育猪生长性能和骨矿化水平最佳的钙磷比饲粮研究中发现，钙磷比2.2∶1组骨的最大负荷和双能X射线吸收测量法（DXA）矿物质密度比2.8∶1低；2.2∶1和2.5∶1组骨灰量和体积密度比2.8∶1低。Soares等在研究帕米膦酸钠对牙釉质形成的影响过程中发现，帕米膦酸钠使外层成熟牙釉质中磷含量显著降低（P<0.01），钙磷比显著升高（P<0.05）。Wei等研究认为，自体多用途囊泡-结合仿生细胞外基质诱导生物矿化主要是因为富含钙/磷（Ca/P）的细胞外囊泡（EVs）释放出来促进细胞外矿物晶体成核形成。Pal等在研究功能化胶原/弹性蛋白样多肽水凝胶用于颅面骨再生过程中发现，脱细胞水凝胶在临界尺寸大鼠颅骨缺损模型中植入8周和12周时钙磷比分别为0.5和2.0，显微计算机断层扫描（Micro-CT）和组织学分析显示，成熟矿化组织的形成与周围骨桥接，说明合适的钙磷比可以在缺损部位刺激产生新的纤维细胞外基质和矿物聚集体。食物中吸收的钙和磷首先要经过血液吸收、运输到骨形成的局部，植入支架材料中的离子也必须经过材料的降解造成局部环境的改变，二者都必然会影响骨周围微环境，通过细胞外基质和细胞内特定基因的激活，最终导致了生物矿化。

小结

综上所述，钙磷比通过多种途径调控骨形成过程，当骨生成和骨吸收平衡失调时，骨骼就会出现健康问题。本文总结了钙磷比对成骨、破骨、骨分化和骨周围微环境等方面影响的文献，但是具体机理仍未阐明，尤其钙磷比对骨分化和骨周围微环境的影响相关研究刚刚起步，尚需进行更多、更深入的研究，进一步明晰钙磷比与骨代谢的关系，为骨质疏松症治疗和更优质的骨替代材料研发提供理论依据。

来源：中国矫形外科杂志2025年7月第33卷第13期

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