随着乳腺癌筛查技术的进步与早筛理念的普及，早期淋巴结阴性小肿瘤（T1a/bN0）乳腺癌患者的检出率显著增加，约20%新确诊的乳腺癌患者病灶≤1cm且无淋巴结转移（T1a/bN0）¹。此类患者通常具有较好的预后，但仍有部分患者会发生复发转移。随着T1aN0与T1bN0患者的检出率提升，临床需要对这类患者的治疗策略优化给予充分重视。然而，T1a/bN0患者常被排除在辅助治疗临床试验之外，此类患者的辅助治疗策略有待进一步明确。近期，一篇发表在npj Breast Cancer（IF=7.6）的综述文章系统整理了不同分型的T1a/bN0乳腺癌辅助治疗研究进展，并探索了其未来发展前景，旨在为不同分型的T1a/bN0乳腺癌辅助治疗策略提供参考依据¹。医脉通整理文章主要内容如下，以飨读者。

不同亚型的T1a/bN0乳腺癌辅助治疗策略探索

01 HR+/HER2-乳腺癌

HR+/HER2-乳腺癌约占所有乳腺癌患者的60%至75%，是乳腺癌亚型中预后较好的一种。在这类亚型乳腺癌中，T1a/bN0患者的全身治疗手段主要是内分泌治疗。目前尚缺乏仅针对HR+/HER2-、T1a/bN0患者辅助化疗疗效与安全性探索的前瞻性研究。TAILOR-X研究评估了HR+/HER2-、淋巴结阴性乳腺癌患者分别接受辅助内分泌治疗或联合化疗的疗效，这些患者的21基因检测复发评分介于11-25间，且肿瘤大小1.1~5.0cm或0.5~1.0cm但伴有不良组织学特征（核分级中等或较差/组织学分级2级或3级/存在淋巴血管侵犯）。结果发现，在意向治疗（ITT）人群的分析中，单纯辅助内分泌治疗并不逊色于内分泌联合化疗，但该试验仅纳入了13%具有不良组织学特征的T1b期患者，循证医学证据尚不充足。另一项MINDACT研究探索分析结果提示，在入组的715例T1a/bN0、HR+/HER2-乳腺癌患者中（T1a期34例，T1b期681例），17.3%的患者经70基因检测后被归类为基因组高风险人群，但此类患者并未从化疗中获益。

综上所述，T1aN0患者不符合辅助化疗试验或TAILOR-X研究的入组条件，缺乏前瞻性证据支持该类患者的化疗策略。对于T1bN0患者，目前尚无关于辅助化疗获益的前瞻性研究数据。然而，TAILOR-X研究提示，核分级中等或较差/组织学分级2级或3级/存在淋巴血管侵犯的T1bN0患者可进行21基因检测进一步明确豁免化疗的安全性。

02 HER2阳性乳腺癌

HER2阳性是乳腺癌预后不良的因素之一，T1a/bN0 HER2阳性乳腺癌患者五年或更长时间的复发风险低于10%。由于此类患者通常不符合曲妥珠单抗辅助治疗随机试验的入选标准，此前尚不明确曲妥珠单抗联合化疗是否可以改善该人群的预后。

一项单臂II期临床试验APT研究纳入了410例HER2阳性肿瘤≤3cm的N0患者（31%为T1b期，17%为T1a期），给予12周的紫杉醇治疗（每周一次）联合曲妥珠单抗治疗1年（TH方案）。结果显示，患者的7年和10年无病生存（DFS）率分别为93%和91%，总生存（OS）率分别为95%和94%。安全性方面，13例患者（3%）至少报告一次3级神经毒性的发生，2例患者出现3级左心室收缩功能障碍，13例患者因射血分数显著无症状下降而停用曲妥珠单抗。

另一项随机II期临床试验ATEMPT试验探讨了恩美曲妥珠单抗（T-DM1）与TH辅助治疗在I期HER2阳性乳腺癌患者（约半数患者肿瘤直径≥1 cm）中的疗效和安全性。中位随访5.8年时，T-DM1组观察到11起无浸润性疾病生存（iDFS）事件，5年iDFS率为97.0%，而TH组观察到9起事件，5年iDFS率为91.1%，但两者的疗效无统计学差异。安全性方面，两组的治疗相关毒性发生率相似。T-DM1组患者在躯体功能状态、日常活动能力方面表现更优，且神经病变发生率显著更低。当前，TH方案仍是T1N0 HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案。

表1 淋巴结阴性、小肿瘤HER2阳性乳腺癌的临床试验探索¹

在此背景下，ATEMPT 2.0（NCT04893109）与ADEPT（NCT04569747）两项II期临床试验正在推进淋巴结阴性、小肿瘤HER2阳性乳腺癌辅助治疗模式的革新。ATEMPT 2.0研究采用6周期T-DM1治疗序贯11周期曲妥珠单抗皮下制剂；而ADEPT研究则探索了内分泌治疗联合帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂在HR+/HER2+、T1N0乳腺癌患者中的治疗前景。这些无化疗方案研究将为早期HER2阳性乳腺癌的降阶梯治疗提供新的思路。同时基因检测也能帮助识别高风险的淋巴结阴性、小肿瘤HER2阳性乳腺癌患者，这一点也在APT研究和ATEMPT研究中得到了初步证实。

03 三阴性乳腺癌

I期三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有TNBC的1/3，其中近1/3是T1a和T1b肿瘤。未经化疗的T1a与T1b TNBC患者5年无复发生存（RFS）率分别为93%和90%。一项回顾性研究评估了2010年至2019年间被诊断为IA期TNBC患者（11%为T1a，25%为T1b）的辅助化疗治疗模式及其生存结果。结果显示，无论是否接受化疗，T1a期肿瘤的患者预后良好。在T1b患者中，化疗与乳腺癌特异性生存率无显著关联。在此背景下，临床需进一步筛选出可能从化疗中获益的患者。

既往研究发现，TILs水平≥30%的I期TNBC患者较＜30%的患者具有更高的乳腺癌特异性生存率（96% vs 87%；HR 0.45；95% CI，0.26-0.77）。然而，研究者尚未在T1a/b亚组人群中观察到TILs水平与乳腺癌特异性生存率的相关性。鉴于T1a/b患者预后良好，临床需要更大的队列和更长的随访时间来确定TILs水平在T1a/b TNBC中的作用。此前曾有一项研究提示，T1bN0 TNBC患者的生存结局与TILs水平相关，在未接受化疗的T1bN0 TNBC患者中，TILs水平≥50%的患者，5年RFS率、无远端复发生存（DRFS）率和OS率接近或超过90%。一项来自荷兰的研究发现，在TNBC N0的患者中（约40%为T2患者），TILs水平≥75%的患者预后极佳，15年内的远处转移或死亡累积发生率仅为2.1%，且TILs水平每增加10%，死亡风险降低19%。

当前，一项国际性、开放标签的患者偏好研究——OPTIMAL试验（NCT06476119）正在进行中，研究计划纳入I期TNBC且TILs评分较高（≥40岁患者TILs≥50%，<40岁患者TILs≥75%）的患者，旨在评估此类患者是否可豁免辅助化疗。除TILs水平外，TNBC-DX同样有望成为筛选化疗获益小型淋巴结阴性TNBC患者的检测工具。研究证实，TNBC-DX评分与病理完全缓解、无事件生存期和OS显著相关。

目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南*建议对T1bN0 TNBC患者考虑辅助化疗，而对于T1aN0 TNBC患者则不推荐常规使用辅助化疗，但在部分高危病例（如年轻且组织学分级较高的患者）中可酌情考虑。与此不同的是，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南*明确推荐T1bN0 TNBC肿瘤患者接受辅助化疗，同时指出T1aN0 TNBC肿瘤可能无需此类治疗。

表2 NCCN与ESMO指南对T1a/bN0乳腺癌辅助治疗的推荐^1*

小   结   

现有的前瞻性数据尚不足以充分证明辅助化疗在T1a/bN0乳腺癌患者中具有显著疗效。广泛应用化疗可能导致大量患者不必要地承受治疗毒性的风险，而仅有少数患者能从中获益。因此，临床实践中需要严格筛选需要接受辅助治疗的T1a/bN0患者。除了考虑临床和病理特征外，基因组检测工具也可用于识别高危T1a/bN0乳腺癌患者。我们期待相关临床研究的深入，以进一步优化T1a/bN0乳腺癌患者的辅助治疗策略和改善临床结局。

*该综述文章参考指南为《NCCN乳腺癌指南（2024.V3）》与《早期乳腺癌：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南（2024）》

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