局部进展期直肠癌的治疗目标已从最初的降低局部复发，发展到如今在保留器官功能的基础上进一步提升患者的生活质量。传统的新辅助放化疗虽有效，但已无法满足当下对理想治疗方案的全部期待。近年来，新辅助治疗（TNT）崭露头角，它通过整合放化疗、巩固化疗等多种手段，不仅提高了肿瘤完全退缩率，更为器官保留带来了可能，成为研究热点。近日，CAO/ARO/AIO-16研究结果于The Lancet Gastroenterology & Hepatology杂志正式发表，旨在探索TNT在提高临床完全缓解率及器官保留率方面的潜力，为直肠癌治疗再添新证。

研究背景

术前放化疗联合全直肠系膜切除术（TME）及术后化疗的治疗模式，作为局部晚期直肠癌的标准治疗方案已沿用数十年。近年来，TNT已成为MRI定义的高危特征（如直肠系膜筋膜受累或壁外静脉侵犯）患者的治疗新选择。RAPIDO、PRODIGE-23试验及CAO/ARO/AIO-12试验均显示，相较于标准的术前放化疗联合手术（伴或不伴辅助化疗），在放疗/放化疗前后增加诱导化疗或巩固化疗，可显著提高病理完全缓解（pCR）率、减少远处转移并改善无病生存期（DFS）。且目前学界已广泛认可，对于放化疗或TNT后达到pCR的患者，可省略根治性切除手术，转而采用“观察-等待”监测方案。本试验选择了CAO/ARO/AIO-12中已被证实更优的TNT方案，探讨是否可最大化临床完全缓解患者的比例，从而提高器官保留率。

研究方法

CAO/ARO/AIO-16试验是一项开放标签、多中心、单臂II期试验，在德国4个中心医院开展，纳入年龄≥18岁、组织学确认距肛缘12cm以内的cT1-2N1-2或cT3a-dN0/N1-2直肠腺癌且无远处转移的患者。

入组患者接受放化疗联合巩固化疗。放疗自第1天开始，每日1次（1.8 Gy/次），每周5天，共28次，总剂量50.4 Gy，同步接受氟尿嘧啶（250 mg/m²，iv，D1–14、22–35）+奥沙利铂（50 mg/m²，iv，D1、8、22、29）化疗。放化疗结束后于第57、71、85天分别接受3周期FOLFOX方案（氟尿嘧啶：2400 mg/m²持续静脉输注46小时+奥沙利铂：100 mg/m²静脉输注2小时+亚叶酸钙：400 mg/m²静脉输注2小时）巩固化疗。

于TNT开始后第106天进行疗效评估，包括直肠指诊、直肠镜检查和盆腔MRI。若达到临床完全缓解（cCR），患者进入“观察-等待”阶段。评估为“接近临床完全缓解（near-cCR）”的患者需在第196天再次评估，若再次评估达到cCR，则进入“观察-等待”监测阶段或者于第196天考虑局部切除。除上述外所有其他情况下，建议立即行TME手术。研究主要终点为第106天或第196天评估的临床完全缓解率。

研究结果

患者基线

在2018年6月1日至2020年10月7日期间，共纳入93例患者。其中91例患者患者接受放化疗，88例患者接受了巩固化疗，88例患者在TNT开始后中位107天时进行了首次疗效评估。

表1 患者基线信息

首次疗效评估结果

13例（15%）患者被归类为cCR，并被分配到观察-等待组。

33例（38%）患者符合near-cCR的标准，并在第196天进行第二次疗效评估。

42例（48%）患者因术前治疗未缓解，被转诊进行TME手术。

二次疗效评估结果

33例初始near-cCR的患者中21例（64%）转为cCR。

其中2例接受了局部切除术，组织学评估显示pCR。

其中10例因持续near-cCR行TME手术。

主要研究终点

初始91例患者中34例（37%）在TNT后达到cCR。

局部复发率

所有患者的中位随访时间为39个月。在36例被分配至器官保留策略的患者中（观察等待组34例；局部切除组2例），16例（44%）在随访期间出现局部复发。首次疗效评估时达到初始cCR的患者与从near-cCR转为cCR的患者的局部复发率无显著差异。大多数局部复发发生在随访的前2年内。

生存结果评估

对于接受放化疗的91例患者，中位总生存期（OS）未达到，3年OS率为94%（95% CI 89-100）。

中位DFS为51.3个月（95% CI 40.0-62.7），3年DFS率为65%（95% CI 56-77）。

中位无复发生存期（RFS）未达到，3年RFS率为80%（95% CI 72-90）。

中位无TME生存期为6.1个月（95% CI 4.3-8.0），3年无TME生存率为21%（95% CI 14-32）。

无论是否发生局部复发，接受立即TME的患者与通过观察-等待或局部切除的患者在无复发生存期方面无显著差异。

图1.（A） 无TME生存期。（B）按治疗组和手术时机划分的无复发生存期

安全性

放化疗期间，91例患者中17例（19%）出现3级毒性反应，最常见的3级毒性为腹泻（10%）和感染（7%），未发生4-5级毒性反应。

巩固化疗期间，88例患者中17例（19%）出现3级毒性反应，最常见的3级毒性为白细胞减少症（8%）和中性粒细胞减少症（8%）。1例患者出现4级中性粒细胞减少症，1例患者在完成全部3个周期巩固化疗后因COVID-19相关肺炎死亡。

总体而言，91例患者中33例（36%）在TNT期间出现3级或4级毒性反应。

表2 安全性分析

研究结论

本研究中，患者对TNT各阶段治疗依从性良好，3-4级毒性反应发生率与既往直肠癌TNT研究报道的范围一致，3年无TME生存率与既往CAO/ARO/AIO-12研究中接受初始放化疗后序贯巩固化疗并强制接受TME患者的pCR率相似。

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