免疫治疗已经显著改变了肺癌（包括局部晚期
基于以上挑战以及多项里程碑式研究已证明免疫治疗在晚期NSCLC中的疗效优于传统化疗，学术界对“去化疗”的放疗联合免疫治疗方案在LA-NSCLC中的应用表现出日益浓厚的兴趣。本篇综述通过系统梳理现阶段已发表的相关研究文献，深入探讨去化疗的放疗联合免疫治疗方案的可行性，以期探索放疗联合免疫治疗的疗法是否能成为更安全有效的替代方案，为LA-NSCLC治疗提供指导。
一、免疫治疗与放疗的协同作用机制
图1.免疫治疗与放疗的协同作用机制
二、 晚期/转移性NSCLC的去化疗治疗方案
在晚期/转移性NSCLC中探索去化疗方案的理念已得到KEYNOTE-024研究、CheckMate 227研究等多项试验结果支持，研究结果表明，在生物标志物筛选的NSCLC患者中，免疫治疗可能比化疗更有效。类似的考量可能同样适用于LA-NSCLC的治疗场景。
三、探索LA-NSCLC去化疗方案的已完成临床试验
目前已完成的多项Ⅰ/Ⅱ期临床试验探索了免疫治疗联合放疗作为LA-NSCLC根治性治疗的价值，汇总如下：
1、SPIRAL-RT研究是一项单臂试验，评估了放疗后序贯
2、SPRINT研究是另一项探索放疗联合免疫治疗用于生物标志物筛选的LA-NSCLC患者的试验。PD-L1表达≥50%的受试者接受了3个周期的
3、DOLPHIN研究纳入35例PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥1%的受试者接受了常规放疗联合同步及巩固期度伐利尤单抗治疗。结果显示，1年PFS率为72%，1年OS率为94%。
上述研究在符合标准放化疗条件的生物标志物筛选患者中探索了去化疗治疗。以下总结的研究则纳入了被认为不适合放化疗的患者，且未基于PD-L1表达筛选患者。
1、DUART研究评估了放疗后序贯度伐利尤单抗治疗在不可切除LA-NSCLC且被认为不适合化疗患者中的安全性和耐受性，试验包括两个队列：接受姑息性放疗剂量（<54 Gy）的患者队列，以及接受根治性放疗（54-66 Gy）的患者队列。在接受根治性放疗的队列中，1年PFS率为47%，1年OS率为64%，研究观察到PD-L1阳性患者预后更优的趋势。
2、DART研究同样评估了放疗联合度伐利尤单抗在不适合标准放化疗的LA-NSCLC患者中的疗效。与DUART试验不同的是，本研究中度伐利尤单抗与放疗同步启动，结果显示，1年PFS率为75%，1年OS率为42%。
3、德克萨斯大学一团队的研究探索了在未基于PD-L1表达筛选（且通常适合放化疗）的LA-NSCLC患者中，采用放疗联合度伐利尤单抗的去化疗治疗方案。受试者接受标准放疗剂量，并在放疗启动时同步开始度伐利尤单抗治疗。研究结果令人失望，在计划入组50例受试者中仅纳入10例后即提前终止。研究中观察到1例4级肾毒性事件，2例受试者出现5级肺毒性。
四、针对LA-NSCLC患者的正在进行的去化疗临床试验
更多探索放疗联合免疫治疗用于LA-NSCLC无化疗治疗的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验正在进行中，尽管这些研究设计总体上与前文总结的已完成研究相似，但部分试验包含了创新元素：例如一项试验采用
五、针对LA-NSCLC去化疗治疗未来研究的考量因素
此处总结了未来探索放疗联合免疫治疗用于LA-NSCLC无化疗治疗研究的若干关键考量因素。
图2.LA-NSCLC去化疗方案Ⅲ期临床试验的设计考虑因素
1. 患者选择
两类LA-NSCLC患者可能最适合去化疗治疗：（1）被认为不适合标准放化疗的患者；（2）预期去化疗治疗相比标准放化疗能带来更优预后的患者：针对预期免疫治疗反应良好的患者，省略化疗可能在不影响疾病控制的前提下降低治疗毒性。
2. 识别最可能从免疫治疗中获益的LA-NSCLC患者
转移性NSCLC一线去化疗免疫治疗的现有指南基于PD-L1表达水平制定。PACIFIC试验证实，放化疗后辅助免疫治疗的获益因PD-L1表达水平而异，亚组分析显示，PD-L1 TPS≥1%的患者在CRT后接受度伐利尤单抗治疗的获益更显著，而PD-L1 TPS<1%或状态未知的患者获益较少，在PD-L1 TPS≥25%的患者中则获益更为显著。然而，PD-L1表达可能受组织取样变异性、抗原检测及取样误差的影响，因此其单独作为生物标志物并不理想。鉴于这些局限性，其他量化PD-L1表达的方法也在探索中，例如血液外泌体水平、ELISA检测及组织基因表达水平。此外，除PD-L1外，还有若干新兴生物标志物正在研究中以预测免疫治疗反应，这些检测方法的联合应用可能比单一方法更能有效预测免疫治疗反应。
（1）肿瘤突变负荷（TMB）
TMB量化了肿瘤全基因组中的体细胞突变数量，一项近期回顾性研究中，81例接受CRT联合度伐利尤单抗治疗的Ⅲ期NSCLC患者被分为高TMB高（≥10 mt/Mb）和低TMB（<10 mt/Mb）两组。结果显示，高TMB患者治疗后24个月局部区域失败率显著低于低TMB患者，且24个月PFS率更高。因此，高TMB可能与PD-L1表达互补，共同作为识别最可能对免疫治疗产生反应患者的生物标志物。
（2）错配修复缺陷（dMMR）与微卫星不稳定性（MSI）
研究表明，dMMR和MSI也可预测对免疫治疗药物的反应。然而，由于在检测组织获取、临床解读及不同疾病阶段的差异等方面存在局限性，MSI和TMB目前尚未广泛应用于临床试验设计。此外，MSI在LA-NSCLC中较为罕见。
（3）循环肿瘤DNA（ctDNA）
ctDNA已成为检测LA-NSCLC治疗反应、微小残留病灶（MRD）及复发的潜在生物标志物。研究显示，治疗期间ctDNA水平的变化与LA-NSCLC临床结局相关，放疗后ctDNA阳性与显著更高的复发风险及更差生存结局相关。此外，免疫治疗期间的ctDNA反应可识别可能对治疗产生反应的LA-NSCLC患者。CRT后1个月ctDNA阴性的患者较ctDNA阳性患者具有更优的PFS和OS。根治性放疗后通过ctDNA检测MRD已被确认为无进展生存的重要预后因素，与基于影像学的评估相比，ctDNA动态变化可更早提示疾病复发（提前期可达5.5个月）。因此，连续ctDNA监测可能使临床医生能够更早干预，通过调整治疗策略改善患者结局，ctDNA动态变化可能成为未来试验中选择可能对免疫治疗产生反应的患者、量化治疗反应及制定无化疗个体化治疗方案的有效生物标志物。
3. 放疗类型与剂量
RTOG 0617研究显示，对于接受CRT的LA-NSCLC患者，放疗剂量从60 Gy递增至74 Gy会导致生存率下降，高剂量组疗效更差的原因可能与“免疫系统”受照射范围扩大有关。回顾性研究和随机研究表明，同步化疗背景下采用低分割放疗可降低LA-NSCLC患者发生严重淋巴细胞减少症的风险，并改善临床结局。尽管现有证据支持免疫治疗背景下应用低分割放疗，但低分割联合剂量递增可能带来过高的毒性风险。虽然需要大型随机试验明确LA-NSCLC无化疗联合免疫治疗中最佳放疗方案，但研究者认为现有证据支持采用相对短疗程的放疗。
此外，未来试验的另一考量是放疗类型的选择，新的试验可能需要评估免疫治疗背景下调整分割方案的获益。肺癌放疗荟萃分析协作组（MAR-LC）对随机研究的荟萃分析显示，加速分割放疗与长期生存率改善相关，5年绝对获益达2.5%。NRG-LU004试验已证实，在PD-L1表达>50%的患者中，加速分割放疗与常规分割放疗联合度伐利尤单抗均具有安全性。
既往研究显示，质子治疗较调强放疗（IMRT）可降低心脏受照剂量，因此，质子放疗是否可用于无化疗方案以进一步降低毒性成为关注问题。目前，评估质子放疗与光子放疗安全性及潜在生存获益的临床试验正在进行中。
4. 安全性与毒性
未来临床试验中放疗剂量与分割方案的选择对于LA-NSCLC患者的疗效、安全性及毒性控制至关重要。NRG-LU004试验关于加速低分割放疗的数据总体令人鼓舞，安全性方面，在加速分割放疗队列中，4例患者发生3级AEs，1例4级AE，1例5级AE；而常规分割放疗队列中，8例发生3级AEs，1例5级AE。
在采用常规分割的无化疗方案中，现有试验均显示放疗联合免疫治疗的毒性有限。值得注意的是，近期发表的NCT04003246试验因度伐利尤单抗与放疗同步启动时临床结局较差而提前终止。这一阴性结果强化了以下观点：免疫治疗与放疗的时序（序贯而非同步）可能更有利于疗效。
研究者目前的观点是：胸部放疗与免疫治疗均存在已知的毒性风险，且尚无充分证据表明两者同步应用时毒性风险会超过叠加效应，影响特定患者毒性风险的关键变量（包括胸部疾病负荷、放疗计划参数及合并症）需在得出更具体结论前仔细分析。
5. 免疫治疗的类型与顺序
免疫治疗作为癌症治疗中的放疗增敏剂已展现潜力，其通过激活免疫系统及协同机制增强放疗效果。然而，电离辐射可能通过清除治疗区域内对辐射高度敏感的淋巴细胞，潜在抑制局部免疫反应，接受放疗的患者常出现治疗相关淋巴细胞减少症。一个临床相关问题是：在去化疗方案中，诱导免疫治疗是否与放疗同步或序贯方案同样安全有效，未来需开展采用该策略的研究。
迄今为止，多数试验在去化疗方案中使用PD-1/PD-L1抑制剂，添加其他类别免疫治疗药物可能进一步提高疗效。双重免疫检查点抑制可能放大免疫反应，随着新型抑制剂的出现，近期研究探讨了免疫联合治疗是否比单药治疗具有叠加获益。COAST试验旨在评估在未因CRT进展的不可切除Ⅲ期NSCLC患者中，向标准治疗添加免疫治疗药物的疗效与安全性。结果显示，两种双重免疫治疗组均较单药组显著改善PFS，且未显著增加毒性。相关Ⅱ期研究NeoCOAST探讨了新辅助（术前）度伐利尤单抗单药、度伐利尤单抗/monalizumab或度伐利尤单抗/oleclumab在可切除早期NSCLC患者中的作用，联合方案还显示出更高的病理完全缓解（pCR）率，结果表明，在抗PD-L1治疗中添加新型免疫治疗药物可增强早期NSCLC患者的免疫反应与疗效。
相反，近期一项纳入19例LA-NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期试验（同步应用伊匹木单抗联合常规CRT，随后维持纳武利尤单抗）因多数患者出现严重肺部毒性而终止。综合来看，这些结果提示，在LA-NSCLC管理中使用CTLA-4抑制剂需设计毒性风险缓解策略。
六、未来方向
展望未来，前瞻性随机试验对于确立无化疗方案作为局部晚期NSCLC患者的标准治疗选择至关重要。此类试验应纳入生物标志物驱动的选择策略，以识别最可能从无化疗免疫治疗中获益的患者。此外，需进一步研究评估免疫治疗与放疗的最佳时序，整合新型免疫治疗药物可能带来额外临床获益，尤其在生物标志物筛选的人群中。同时，需开展试验探索调整放疗分割方案与模式对免疫反应及治疗相关毒性的影响。综合这些研究，将为LA-NSCLC患者开发安全、有效且个体化的无化疗方案提供依据。
七、结论
对于LA-NSCLC患者，放疗联合免疫治疗的去化疗方案是一种新兴治疗手段。目前无充分证据表明胸部放疗与免疫治疗存在协同毒性风险，已完成的临床研究结局总体良好，尤其是纳入相对健康患者并采用生物标志物筛选的试验。序贯免疫治疗与低分割放疗可能是关键Ⅲ期试验中值得优先测试的方案。
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