肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的绝大多数，并且常常伴随脑转移（BM）。由于化疗药物难以穿透血脑屏障，脑转移灶与原发肿瘤在遗传特征上存在差异，标准治疗如手术切除、全脑放疗（WBRT）和立体定向放射外科（SRS）的疗效有限，脑转移患者的预后较差。近年来，免疫治疗在肺癌脑转移中展现出了巨大的潜力。本文探讨了肺癌脑转移的免疫微环境、免疫治疗策略及其未来发展方向。

脑转移的免疫微环境

脑转移患者的肿瘤微环境（TME）具有独特性，癌细胞需适应中枢神经系统（CNS）的特殊环境并与周围细胞相互作用。研究发现，脑转移灶中的免疫细胞组成和功能与原发肿瘤存在显著差异。

1）肿瘤相关中性粒细胞（TANs）

TANs在脑转移中发挥关键作用，具有更长的寿命以及对活性氧的抵抗力。TANs通过IL-8和G-CSF等因子促进免疫抑制性PD-L1中性粒细胞的浸润，进而增强血管生成和肿瘤血管重塑。TNF-α是这一过程的核心调控因子，可能成为潜在治疗靶点。

2）肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）

TILs在脑转移中常见，尤其是在磁共振成像（MRI）检测到水肿的患者中，CD3+、CD8+和CD45RO+ T细胞的存在与较好的总生存期（OS）相关。然而，多数CD8+ T细胞表达耗竭标志物，表明其功能受限。此外，脑转移灶中T细胞密度和多样性低于原发肿瘤，且M2样巨噬细胞的浸润增加。

3）巨噬细胞和微胶质细胞

脑转移中的巨噬细胞和微胶质细胞通过STAT3和TGF-β等信号通路促进免疫抑制环境。例如，STAT3激活的星形胶质细胞分泌VEGF-A和MIF等因子，抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。

4）血管和细胞外基质的改变

脑转移灶的血管内皮细胞（ECs）和壁细胞上调细胞外基质生成和细胞黏附通路，同时血脑屏障调控基因表达下降。免疫检查点分子CD276（B7-H3）在脑转移血管和非血管细胞中高表达，可能成为新的治疗靶点。

免疫治疗策略

免疫治疗在肺癌脑转移中显示出巨大潜力，尤其是免疫检查点抑制剂的应用。

PD-1/PD-L1抑制剂

1）KEYNOTE-189研究显示，帕博利珠单抗联合化疗显著延长了脑转移患者的生存期（19.2个月 vs 7.5个月）。

2）Atezo-Brain研究中，阿替利珠单抗联合化疗在晚期非鳞状NSCLC伴脑转移患者中的颅内无进展生存期（PFS）为6.9个月，总生存期（OS）为11.8个月。

3）CheckMate 227研究显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可显著延长患者的OS和五年颅内PFS。

免疫检查点抑制剂联合放疗

SRS后使用免疫检查点抑制剂可改善T细胞浸润，降低复发率。此外，接受免疫检查点抑制剂联合放疗的脑转移患者，其生存率与PD-L1表达水平升高呈正相关。具体而言，PD-L1表达水平分别为<1%、1-49%、50-89%和≥90%的患者，其OS分别为11.8个月、14.4个月、29.5个月和33.1个月。

免疫检查点抑制剂联合靶向治疗

当前，几项针对携带KRAS G12C突变NSCLC患者的临床试验正在进行中，这些试验旨在评估免疫检查点抑制剂联合靶向治疗治疗的疗效。其中，III期SUNRAY-01研究（NCT06119581）评估了帕博利珠单抗联合olomorasib的疗效，并根据PD-L1的表达水平评估患者的预后。CodeBreaK 202研究（NCT05920356）评估了sotorasib与帕博利珠单抗联合铂类化疗在PD-L1阴性患者中的一线治疗效果。一项随机双盲III期研究（NCT06345729）评估了帕博利珠单抗联合MK-1084在既往未经治疗的转移性NSCLC患者中，尤其是PD-L1表达水平≥50%的患者中的疗效。

CAR-T细胞疗法

靶向EpCAM或CD133的CAR-T细胞在临床前研究中显示出抑制肿瘤生长的潜力。为提高CAR-T细胞穿透血脑屏障的能力，研究者尝试通过共表达CCL2和CCR2b增强其浸润效率。

抗体药物偶联物（ADC）

1）YL201：一种靶向B7H3的ADC，在晚期NSCLC患者（NCT05434234）中显示出良好的客观缓解率（ORR）。

2）PD-L1V：一种基于Vedotin的ADC，在复发性PD-L1阳性实体瘤（NCT05208762）中的ORR达33%。

合成Notch（synNotch）T细胞

通过基因工程改造的T细胞仅在识别靶抗原时激活，可精准靶向脑转移灶，减少系统性毒性。

生物标志物

精准医疗在肺癌脑转移治疗中至关重要，但目前仍需更可靠的生物标志物来指导治疗决策。

现有生物标志物

1）PD-L1表达：PD-L1高表达通常与更优的免疫检查点抑制剂疗效相关，但脑转移灶与原发肿瘤的PD-L1表达可能存在差异（19%的不一致率）。

2）肿瘤突变负荷（TMB）：高TMB与更优的免疫检查点抑制剂疗效相关，尤其是在T细胞浸润较高的患者中。

3）STK11/LKB1突变：该突变可能导致PD-1抑制剂耐药，与较差的PFS和OS相关。

新兴生物标志物

1）液体活检：循环肿瘤DNA（ctDNA）和脑脊液（CSF）分析可用于实时监测治疗反应和疾病进展。例如，ctDNA甲基化谱可预测脑转移风险和治疗反应。

2）血管特征：脑转移灶的血管结构（如平衡的血管分布）与免疫检查点抑制剂疗效相关。  

3）计算免疫标志物：如PhenOTIL通过机器学习分析TME，区分低风险和高风险患者。

总结与展望

免疫治疗显著改善了肺癌脑转移患者的生存率和生活质量，目前的临床试验表明，免疫检查点抑制剂无论是单药使用，还是与化疗、靶向治疗或放疗联合应用，均展现出令人鼓舞的疗效。然而，脑转移微环境中的耐药机制和免疫抑制特性仍需深入研究，以优化治疗方案。通过精准医疗、新型治疗策略以及优化生物标志物的筛选，未来有望进一步提升治疗效果，为患者带来更多希望。

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