随着三代表皮生长因子受体（EGFR）- 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药治疗在EGFR经典突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效达到瓶颈，这一临床挑战推动了治疗模式从“单药治疗”向“联合治疗”策略的变革。继2019年FLAURA研究取得OS阳性结果后，历经6年，MARIPOSA研究再次以OS显著获益打破了现有治疗格局。目前多种联合治疗方案均在积极探索中，医脉通特邀辽宁省肿瘤医院马锐教授权威解读EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗的最新进展与未来的研发方向。

EGFR-TKI单药困境待解，联合治疗破局耐药

尽管三代EGFR-TKI单药已成为EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗的标准方案，但多款三代EGFR-TKI的单药一线治疗研究均证实其疗效已达到平台期。特别是在伴有中枢神经系统（CNS）转移、肝转移或TP53通路异常等高危患者群体中，三代EGFR-TKI单药治疗的疗效显著受限。以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI，其耐药机制具有高度异质性与复杂性，39%的患者存在多重耐药突变，为临床治疗带来了巨大挑战。更为严峻的是，真实世界数据显示，接受三代EGFR-TKI一线治疗的患者，约1/4在接受二线治疗前死亡，进一步凸显了优化一线治疗策略、提升患者生存获益的迫切性^1-9。

鉴于单药治疗的局限性，联合治疗策略逐渐成为研究热点。EGFR突变NSCLC肿瘤细胞异质性强，联合治疗通过多通路的协同作用，有助于覆盖更多肿瘤细胞亚群，有望延缓耐药发生，进一步延长患者的生存期^10,11。

MARIPOSA研究：革新Chemo-free方案，改写一线治疗格局

目前多种联合治疗策略围绕着EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗展开探索，且已初见成效。其中，埃万妥单抗联合兰泽替尼的组合模式突破了疗效瓶颈制约。MARIPOSA是一项开放标签、国际多中心、随机对照的 III 期临床研究，旨在探索EGFR-间质上皮转化因子（MET）双特异性抗体埃万妥单抗联合兰泽替尼对比奥希替尼一线治疗EGFR经典突变晚期NSCLC患者的疗效。该研究首次公布的主要终点中位无进展生存期（mPFS）数据显示，联合治疗方案显著延长全人群mPFS至23.7个月，较奥希替尼组mPFS延长7.1个月，疾病进展及死亡风险降低30%。其中亚洲人群mPFS在数值上显示更长的获益趋势，达到27.5个月，且相关内容发表于《新英格兰医学》杂志（NEJM），成为近年来肺癌靶向治疗领域的重要突破之一^12,13。

随着随访时间的延长，埃万妥单抗联合兰泽替尼在总生存期（OS）方面展现出了令人瞩目的具有统计学意义和临床意义的显著改善。2025年欧洲肺癌大会（ELCC）公布的MARIPOSA研究最终OS数据显示，当中位随访时间延长至37.8个月时，埃万妥单抗联合兰泽替尼组和奥希替尼组的中位OS分别为未达到（NR）和36.7个月（HR=0.75；95% CI，0.61-0.92；P＜0.005），预计中位OS的改善将超过1年。这一数据不仅为EGFR经典突变晚期NSCLC患者带来了前所未有的生存希望，更标志着该联合方案成为全球第一个也是目前唯一*一个在EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗中相比当前标准治疗有总生存获益的方案¹⁴。

图2025 ELCC MARIPOSA研究OS获益情况

不仅如此，联合治疗同样显示出具有临床意义的颅内无进展生存期（icPFS）和颅内缓解持续时间（icDoR）改善，3年icPFS率翻倍（36% vs 18%），且中位icDoR延长半年（35.7个月 vs 29.6个月），联合治疗组展现出了更为持久、有效的颅内病灶控制。安全性方面，联合方案不良事件（AE）多为1-2级，且主要发生于治疗初期（前4个月），长期随访未发现新的安全信号，提示长期治疗具有可行性¹⁴。

图2025 ELCC MARIPOSA研究安全性数据

安全性稳控有方，联合策略助推患者获益增量

运筹帷幄，方能决胜千里。埃万妥单抗联合兰泽替尼为EGFR经典突变晚期NSCLC患者带来了新的希望。与此同时，如何管理好相关AE，确保患者能够从联合治疗中最大程度获益，成为临床普遍关心的问题。有效且易于临床实践的预防性管理策略可全方位提升患者的用药体验、可耐受性和临床获益。

令人欣喜的是，该联合策略在AE管理与患者治疗体验优化方面，亦取得突破性进展。今年ELCC公布了一项COCOON研究，探索了皮肤加强管理是否可以降低接受联合治疗前12周中重度（≥2级）皮肤相关AE的发生率。第一次预设的期中分析显示，皮肤加强管理方案使≥2级的皮肤AE从76.5%降至38.6%（OR: 0.19; 95% CI, 0.09-0.40; P＜0.0001），发生率减少一半，达到了研究的主要终点。此外，COCOON方案在降低AE导致的剂量中断、调整及停药方面同样表现出色，为确保治疗的连续性与有效性奠定了基础¹⁵。尤为值得一提的是，今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的COCOON研究的患者报告结局（PRO）结果显示，该方案全面改善了皮肤相关AE对患者生活质量的影响，包括功能、情绪和症状维度。皮肤加强管理方案有效缓解皮肤相关AE的严重程度，超2/3的患者在前3个周期报道为无症状或轻微症状¹⁶。

图2025 ELCC COCOON研究皮肤加强管理方案获益数据

另外针对输注相关反应（IRR）和静脉血栓栓塞（VTE）这两种不良事件，通过SKIPPirr和PALOMA-2研究证实给予相关的预防性管理措施可有效降低发生风险^17,18。所以在全方位预防性处理策略的指导下，埃万妥单抗联合兰泽替尼有望成为一线治疗新标准方案。

百花齐放：联合方案更多探索

FLAURA2是首个探索三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR经典突变晚期NSCLC疗效的III期临床研究，主要终点结果显示，联合方案较单药mPFS延长了8.8个月，二次期中分析提示mOS有获益趋势，但尚未公布最终OS结果^19,20。

在今年的美国癌症研究协会（AACR）年会上，公布了三代EGFR-TKI阿美替尼联合化疗一线治疗EGFR经典突变晚期NSCLC的III期临床研究结果（AENEAS2）。主要研究终点结果提示，阿美替尼联合化疗较阿美替尼单药mPFS延长了10个月，在mPFS方面同样取得了阳性结果。目前OS数据尚未成熟，有待进一步证实。在安全性方面，阿美替尼联合化疗的不良事件主要是血液学毒性和肝毒性。在≥3级AE中，中性粒细胞计数下降发生率为55.3%，白细胞计数下降发生率为33.9%，血小板计数下降发生率为20.4%²¹。

此外，三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物的疗效结果不尽相同。部分研究显示PFS和OS均无显著获益，但也有研究则展现出一定的疗效（如PFS）优势^22-25。在今年的ELCC上，公布了两项伏美替尼联合安罗替尼的小样本探索性研究，在初治的EGFR经典突变晚期NSCLC患者中展现出初步的抗肿瘤活性。特别是在特定的患者中，三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物的疗效可能更佳：在FOCUS-A研究中，基线伴有CNS转移患者的ORR达到87.5%；在ChiCTR2300072027研究中，L858R突变患者的ORR达到90.9%^26,27。在今年的ASCO年会上，同样公布了一项奥希替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR阳性伴共突变晚期NSCLC的单臂、II期临床研究，1年PFS率达到85%，ORR 73.7%，展现出较好的前景²⁸。所以，在特定的患者群体中，这种联合治疗模式可能具有一定优势。但需要注意的是，这三项研究的样本量较小，三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物的疗效需要在随机对照III期临床研究中进一步证实。

目前更多的联合治疗策略正在积极探索中，2025 ELCC公布了奥希替尼联合德达博妥单抗（Dato-DXd）对比奥希替尼一线治疗EGFR经典突变的局部晚期或转移性NSCLC的TROPION-Lung14研究设计。另外，多项奥希替尼联合其他药物（如赛沃替尼、JMT101等）的III期随机对照研究正在进行中，期待后续研究结果公布²⁹。

专家点评

当前，三代EGFR- TKI单药虽占据EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗的标准地位，但单药治疗策略正面临着疗效平台期、高危患者获益有限及耐药机制复杂等多重困境，EGFR突变晚期NSCLC患者的生存获益的提升已刻不容缓。在此背景下，多靶点联合治疗宛如破局利刃，成为探索新方向的焦点。在联合治疗模式探索中，联合抗血管生成药物或化疗是较为常见的策略方向。其中，三代EGFR-TKI 联合化疗的策略展现出重要突破，在FLAURA2和AENEAS2研究中，均证实三代EGFR-TKI联合化疗可带来PFS的显著获益，为该联合治疗模式提供了有力支持。不过，目前这两项研究均尚未公布最终OS结果，其能否为患者带来更长期的生存获益，仍有待进一步观察。而在三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物研究方面，多数研究结果不尽如人意，诸多研究未能在PFS指标上取得阳性结果，这提示或许需要进一步精准筛选出能从该联合治疗策略中获益的优势人群，在此基础上再深入开展相关研究，以探寻更为有效的治疗策略。

埃万妥单抗联合兰泽替尼在此背景下脱颖而出，展现出巨大潜力。从作用机制来看，其通过胞内胞外协同抑制EGFR和MET通路，触发受体降解、募集免疫效应细胞，增强抗肿瘤效应，为后续的疗效突破奠定了坚实基础。从疗效维度审视，该联合治疗模式彰显出显著生存获益。其以“去化疗”的革新机制，取得了PFS与OS的双阳性结果，突破了联合治疗策略OS获益这一长期未能逾越的治疗天花板。这一里程碑式的进展标志着靶向治疗从“单通路抑制”迈向“多靶点协同”的新纪元。同时，该方案亦引发了对化疗最佳使用时机的探讨：是将其整合至一线方案以最大化初始疗效，还是保留作为后线治疗选择。一线联合化疗方案能否真正带来额外的生存获益，或许唯有等待最终OS结果的揭晓，方能给出明确答案。

在安全性管理层面，此联合治疗模式同样表现优异。通过实施“全方位预防性处理”策略防患于未然，有效降低了常见AE的发生率，优化了患者的用药体验，保障了治疗过程的稳定性与安全性。剂型创新亦是亮点，埃万妥单抗皮下剂型的开发，堪称该治疗模式的一大突破，不仅提高了用药的便利性，还改善了患者的生活质量（QoL），有望进一步拓展OS获益边界。这种"机制创新-疗效突破-安全管控"多位一体的研发策略，为患者带来更长的OS和更佳的安全性，也为后续其他联合治疗策略的探索提供了重要模板，充分彰显了该治疗模式在创新与优化层面的深远意义。

展望未来，EGFR经典突变晚期NSCLC患者迈向“治愈”的征程可能依旧充满挑战与未知。然而，埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗模式的探索与实践，无疑为我们照亮了前行的道路。未来，随着更多关键研究的推进，以及相关数据的公布，EGFR经典突变晚期NSCLC的治疗将向更精准、长效的方向演进。同时，也期待更多创新疗法涌现，为患者带来更为璀璨的希望之光。

CRC Number：EM-185250

Approved date：2025.06.20

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