【编者按】
研究方法和目的
本研究对PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science数据库中，2024年9月13日之前的英文文献进行系统检索，检索词包括“T-DXd”、“HER2-positive”、“ILD/pneumonitis”等，并通过布尔运算符（AND/OR）组合筛选。排除非英文文献、病例报告、综述及无原始数据的研究后，最终纳入18项临床研究，涉及3380例各种晚期实体恶性肿瘤患者（多数患者接受 5.4 mg/kg 或 6.4 mg/kg 每 3 周一次静脉注射T-DXd治疗），提取 T-DXd 所致 ILD/肺炎的发生率、严重程度分级，以及发病时间、治疗管理措施、预后转归等数据。
本综述聚焦于T-DXd在实体瘤中引发的ILD/肺炎，探讨其病因、病理生理学及潜在发病机制，并回顾诊断、监测及管理建议。旨在为临床实践提供循证依据，同时强调全面了解ILD/肺炎并进行多学科管理对安全使用T-DXd的必要性。
研究结果
（一）ILD/肺炎发生率特征：不同瘤种的发生率存在差异
研究数据显示，在18项研究、3380例晚期实体瘤患者中，T-DXd所致ILD/肺炎总体发生率为12.40%，且多数事件为低级别。在不同类型肿瘤中ILD/肺炎的发病率存在差异，如在
（二）T-DXd所致ILD/肺炎的发生机制
图1 T-DXd所致ILD/肺炎的可能机制
T-DXd所致ILD/肺炎的机制尚未完全明确，但现有研究提出了以下四类可能机制：
1) T-DXd的靶向依赖性摄取
2) 健康细胞中T-DXd的靶向非依赖性摄取
3) 肿瘤细胞释放的游离有效载荷（DXd）导致的旁观者效应
4) 血液循环中T-DXd解离产生的游离有效载荷（DXd）
近期研究发现T-DXd所致ILD/肺炎的可能机制：
1) 肺部巨噬细胞非靶向摄取：由于肺部血流量丰富且药物停留时间长，ADC药物和游离有效载荷易在肺部被摄取，从而诱发ILD。人肺部的HER2蛋白表达主要局限于支气管和细支气管上皮细胞，而在肺泡上皮中几乎无表达。近期研究表明，免疫细胞对T-DXd的非靶向摄取是ILD/肺炎发生发展的关键因素。
2) 旁观者效应及药物直接细胞毒性：T-DXd诱发肺毒性的主要非靶向机制涉及肺部巨噬细胞的摄取。组织蛋白酶B在人肺泡巨噬细胞中持续表达，可催化T-DXd中连接子裂解。这一过程与动物模型中T-DXd诱发的肺毒性有关。此前的动物研究表明，T-DXd通过直接细胞毒性而非免疫介导作用诱发肺损伤。
3) T-DXd的高药物抗体比（DAR）：由于T-DXd的DAR较高（DAR≈8），以及DXd的高渗透性，使其即使在HER2低表达组织中也能释放足够的DXd，从而诱发肺损伤。
未来还需通过与其他ADC进行对比研究，以更好地了解T-DXd的安全性特征。
（三）T-DXd所致ILD/肺炎的风险因素
1）风险因素
鉴于ILD/肺炎的严重性，在开始T-DXd治疗前评估其潜在风险因素至关重要。本研究基于DS8201-A-J101和DESTINY-Breast01研究（共542例患者）分析显示ILD/肺炎的风险因素包括：
①瘤种差异：非乳腺癌患者ILD/肺炎发生率显著低于乳腺癌患者（11.4% vs. 18.1%）；
②种族差异：日本患者风险高于非日本人（24.4% vs. 11%），但种族与国家并非高级别ILD/肺炎的风险因素。
③其他因素：包括高剂量、高龄、肾功能不全、吸烟史、肺部合并症及血氧饱和度降低。例如高剂量（6.4 mg/kg）显著增加ILD/肺炎的发生风险，在DESTINY-Lung02试验中，6.4 mg/kg组ILD/肺炎发生率为14%，而5.4 mg/kg组仅5.9%；提示降低剂量可能是潜在的风险调控策略。
未来还需探索遗传易感性和ILD预测生物标志物，并通过前瞻性研究验证高风险人群筛查及T-DXd剂量优化策略。
2）T-DXd暴露与ILD/肺炎的相关性
阐明T-DXd暴露与ILD/肺炎的关联是优化T-DXd临床应用的关键。基于亚洲主导的T-DXd临床试验数据（胃癌、乳腺癌等实体瘤患者），群体药代动力学模型分析发现：
①药物暴露量：单因素Cox回归显示，T-DXd稳态浓度-时间曲线下面积（AUC）与任何级别ILD/肺炎发生率显著相关。
②峰浓度与严重事件：T-DXd稳态血药峰浓度与≥3级ILD/肺炎存在统计学显著关联。
③剂量依赖性：多项研究显示，低剂量（5.4 mg/kg）可降低ILD/肺炎的发生风险。例如在一项涉及1193例各种晚期实体恶性肿瘤患者的研究中，每3周接受6.4 mg/kg T-DXd治疗的患者中，ILD/肺炎发生率为12.6%；而每3周接受5.4 mg/kg T-DXd治疗的患者，其发生率为12.2%。
（四）T-DXd所致ILD/肺炎的管理和监测
在T-DXd治疗期间，有效管理和监测ILD/肺炎对于降低致命后果的风险至关重要。
预防：在开始T-DXd治疗前，建议采取多项预防措施：
1) 全面评估个体风险因素。
2) 对呼吸功能进行基线评估，包括生命体征、体格检查和胸部影像学检查。
3) 向患者宣传ILD/肺炎的风险及其临床表现。应告知患者ILD/肺炎的体征和症状，以便早期识别和治疗。
4) 除监测症状外，治疗期间应每9~12周进行一次CT扫描。
管理：若怀疑或确诊为ILD/肺炎，应根据不良事件通用术语标准（CTCAE）分级进行针对性治疗：
1) 中断治疗：一旦出现ILD/肺炎，无论分级如何，应立即中断T-DXd治疗。
2) 停药：对于发生≥2级及以上ILD/肺炎的患者，建议永久停用T-DXd。
3)
①对于2级ILD/肺炎，建议立即开始接受糖皮质激素治疗；
②对于1级ILD/肺炎，可考虑使用糖皮质激素治疗，糖皮质激素有助于防止病情进展为更高级别的ILD/肺炎。
③对于3级ILD/肺炎（重症病例），建议住院并立即给予大剂量糖皮质激素冲击治疗。
监测：应密切监测临床症状和
影像学检查：ILD/肺炎患者，应频繁进行CT扫描（每1~2周一次或根据临床指征）。
再次用药：对于发生过1级ILD/肺炎、并且已缓解的患者，可考虑再次使用T-DXd，特别是能从T-DXd治疗中显著获益的患者。
小结
T-DXd 在治疗包括乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌在内的多种肿瘤方面已显示出显著疗效。T-DXd所致ILD/肺炎虽然发生率不高，但仍需重视其规范管理。由于患者需要长时间暴露于药物，因此对ILD/肺炎进行监测和管理至关重要。临床医生应优先对接受 T-DXd 治疗的患者进行ILD/肺炎的早期检测和管理，研究人员应探索剂量优化策略。本研究综合了不同肿瘤类型的数据，针对 T-DXd 所致ILD/肺炎提出了临床管理和预防建议，这对于 T-DXd 的安全使用具有重要意义。
本综述存在一些局限性。首先，本综述纳入的一些试验为开放标签试验，即参与者和研究人员知晓治疗分配情况。这可能会在ILD/肺炎的报告中引入偏倚。其次，在一些试验中，是研究人员而非独立委员会报告ILD/肺炎的发生情况，这可能会影响研究结果的客观性。第三，由于针对某些肿瘤的T-DXd临床试验仍在进行中，所报告的ILD/肺炎病例属于中期结果。应追踪结果以全面了解情况。最后，某些病例缺乏既往治疗史的可用信息，这使得难以评估序贯治疗是否可能增加了患者发生ILD/肺炎的风险。
未来还需进一步探索T-DXd所致ILD/肺炎的危险因素、生物标志物并阐明潜在机制，通过个体化治疗方案的探索，最大限度降低T-DXd所致ILD/肺炎的发生风险，推动T-DXd在临床实践中的安全精准应用。
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-161067
过期日期：2026-06-09
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