作者：宁波大学医学部（吕梦溪）；上海市浦东医院复旦大学医学院附属浦东医院麻醉科（徐志鹏）

围术期神经认知障碍(perioperative neuro-cognitive disorders， PND)基于神经认知障碍，描述麻醉和手术后偶尔发生的行为、情感和认知的改变。包括术前诊断已存在的认知障碍、术后持续或复发性谵妄、神经认知恢复延迟以及术后12 个月内持续或被诊断为严重或轻微神经认知下降。老年患者术后认知功能的下降可能会持续数月甚至数年，对患者生活质量产生严重影响，并可能导致住院时间延长和医疗成本增加。

老年患者发生PND 的机制与多种因素有关，包括炎症反应、手术应激、血流动力学变化、全身麻醉以及患者的脑部基础健康状况等。老年患者在经历大型手术后，PND 的发生率显著提升，因此，制定并实施有效的PND 预防和管理策略对于提升老年患者生活质量至关重要。手术过程中，充足的能量供应是维持脑功能正常的必要条件，而线粒体功能正常是维持能量供应的关键。全身麻醉药物和手术创伤等因素可能打破线粒体动态平衡，导致线粒体功能障碍和PND 的发生。

1.线粒体与SIRT1 / PGC-1α/ SIRT3 通路

线粒体动态平衡：线粒体被誉为细胞的“能量源泉”，其关键作用在于产生细胞所需的绝大部分三磷酸腺苷(adenosine triphosphate， ATP)，为细胞活动提供化学能。然而，随着年龄的增长，线粒体的功能逐渐衰退，这直接导致了细胞内能量生成的减少。在衰老过程中，线粒体功能的变化引发异常的细胞凋亡，进而对组织的修复与再生能力造成不良影响；此外，线粒体通过自身的融合与分裂机制，维系着其基本功能的正常运转。衰老过程与线粒体的动态平衡密切相关，一旦动态平衡被打破，将直接导致线粒体结构和功能的异常。

线粒体自噬机制对于维护线粒体功能也起着至关重要的作用。随着年龄的增长，这些过程的效率逐渐降低，导致功能失调的线粒体不断积累，进而对细胞功能产生负面影响。线粒体功能障碍会引发ATP 产量降低，对神经元功能以及突触可塑性造成不良影响，这两者均是学习与记忆过程中的关键要素。

当线粒体功能出现障碍时，会导致以下情况的发生：(1)产生过量的活性氧(reactive oxygen species， ROS)，对神经元造成氧化损伤，引发认知障碍；(2)钙信号出现失调，引发神经元功能障碍以及认知能力的下降；(3)引发神经炎症反应；(4)激活细胞凋亡通路，使神经元和突触连接丧失，从而导致认知能力下降；(5)改变神经递质的合成和释放。这些因素的累积作用可能会对记忆力和执行能力等认知功能产生渐进性的负面影响。

SIRT1/ PGC-1α/ SIRT3 通路：沉默信息调节因子2 相关酶(sirtuin，SIRT)1 是一种依赖NAD+ 的去乙酰化酶，在细胞应激反应、代谢和衰老中起着关键作用，SIRT1 还具备抗炎功能，能够调节炎症反应，增强SIRT1 的活性可以激活线粒体生物发生，减少ROS 的产生，并展现出显著的抗炎和抗凋亡作用。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子-1α (peroxisome-proliferator-activated receptor γcoactivator-1α， PGC-1α)，是一种在能量代谢过程中发挥关键作用的转录共激活因子，其在调节线粒体生物合成与功能方面尤为突出，对维持能量代谢平衡具有不可或缺的作用。PGC-1α 作为线粒体生物发生的核心要素，其低表达会造成线粒体的新生速度降低。

SIRT3 主要定位于线粒体中，并具备去乙酰化活性，通过去乙酰化多种线粒体酶，SIRT3 能够有效调节线粒体的功能以及能量代谢过程，它通过调节线粒体中ROS 的产生，有效地对抗氧化应激，从而保护细胞免受损害，维护线粒体完整性，对于遏制因年龄增长引发的线粒体功能衰退具有重要意义。

SIRT1 能够通过激活PGC-1α 来促进线粒体的生成与功能，进而提升细胞对应激的适应能力。PGC-1α 作为一种转录共激活因子，能够有效促进SIRT3 的表达。SIRT1、PGC-1α 与SIRT3三者在功能上存在着协同作用，共同构成了一个重要的调节通路，这一通路在维持生物体代谢稳态、促进有效的能量生产以及应对热量限制和氧化应激等方面发挥着至关重要的作用。

SIRT1 还能够维持衰老细胞中能量代谢的平衡，为抗衰老研究提供了新的视角和潜在的靶点。SIRT1 和SIRT3 在抗氧化应激反应中均发挥关键作用，它们通过维持氧化还原平衡和减少ROS 的产生，有效保护细胞免受氧化损伤，这一机制在衰老过程中具有特别重要的意义。SIRT1/PGC-1α/ SIRT3 通路在线粒体动力学调节中扮演关键角色，通过精准调控线粒体的融合与裂变过程，维护线粒体结构的完整性和动态平衡，此外，该通路还积极促进受损线粒体的清除，为细胞稳态的维持提供重要支持。

2.SIRT1 / PGC-1α/ SIRT3 通路在老年患者PND 中的作用

调节氧化应激反应： SIRT1 和SIRT3 在调节氧化应激反应和细胞能量代谢方面发挥重要作用。在手术和麻醉过程中，这些机制可能会受到干扰，进而增加PND 的风险。SIRT1 具有显著的神经保护效应。通过适当提高SIRT1 的表达水平，可以有效促进认知能力的提升，并对多种神经退行性疾病的发生起到积极的预防与延缓作用。SIRT1 还具有抗氧化作用，可以通过调节抗氧化酶的表达来减轻氧化应激对认知功能的损害。

SIRT3 主要通过抑制ROS 的积累和阻止细胞色素C 的释放来发挥其保护作用。在缺血-再灌注损伤中，SIRT3 的表达增加，并通过其抗氧化和抗凋亡作用来保护大脑免受损伤。PGC-1α 在调节神经元的能量代谢中发挥重要作用，由于手术和麻醉可能对神经能量代谢造成负面影响，而PGC-1α 能够促进脑细胞线粒体生物合成，提高脑细胞的抗氧化能力和能量代谢效率，从而发挥脑保护作用。

SIRT1 和SIRT3 在氧化磷酸化(oxidative phosphorylation， OXPHOS)循环调控中发挥重要作用，SIRT1 维持线粒体OXPHOS 结构完整性，而SIRT3 通过直接影响关键酶或影响线粒体功能，SIRT1/ SIRT3 的缺乏导致蛋白激酶失活和线粒体OXPHOS 的改变，导致线粒体呼吸受损。因此，SIRT3 可能通过抗氧化作用对神经元起到保护作用，从而有助于预防或减轻PND 的发生。

调节炎症反应： SIRT1 也具有调节炎症反应的作用。手术后所可能引发的炎症反应，是PND 发展进程中的一个关键要素。鉴于此，SIRT1 所具备的抗炎功效，或许能够在降低PND 发生风险方面发挥积极影响。SIRT1 可以通过去乙酰化核因子-κB(nuclear factor κB， NF-κB) 来抑制炎性因子的表达，如肿瘤坏死因子-α ( tumor necrosis factorα，TNF-α)和白细胞介素(interleukin， IL)-1β。这些炎性因子在PND 的病理机制中扮演重要角色。SIRT1的激活还可以促进抗炎因子如IL-10 的产生，有助于平衡促炎和抗炎因子的平衡，从而减轻炎症损伤。

另一方面，PGC-1α 也可以抑制炎症反应。它可以调节多种与能量代谢和抗炎反应相关的基因。PGC-1α 能够上调抗炎因子的表达，如干扰素γ(interferon-γ， INF-γ)和IL-10，同时下调促炎因子的表达，如TNF-α 和IL-1β，因此，PGC-1α 的激活可能有助于减轻术后炎症反应，降低PND 的发生。

SIRT3 可以调节多种炎性介质，如TNF-α、IL 等。通过去乙酰化作用，减少促炎因子的产生，从而减轻炎症反应。SIRT3 可以增加抗炎因子如IL-10 的表达，帮助调节免疫反应，减轻炎症。SIRT3 参与调节能量代谢，而能量代谢紊乱与炎症反应密切相关。通过改善能量代谢，SIRT3 可能间接减轻炎症反应。因此，SIRT3 的激活可能有助于降低PND 发生率。

影响线粒体功能：老年患者术后更容易发生PND，这可能与线粒体功能障碍和细胞应激反应能力的下降有关。SIRT1/ PGC-1α/ SIRT3 通路的激活与线粒体功能的优化、氧化应激的降低以及神经保护能力的提升存在密切关联。此外，这些变化还被证实与缓解认知能力下降的趋势有着直接的联系，这一发现为SIRT1/ PGC-1α/ SIRT3 通路在预防和治疗PND 方面的潜在应用提供了新的理论支撑。

该通道的激活有望提升手术后患者的认知恢复能力，而衰老细胞中该通道功能的衰退可能与PND 的发生存在一定的关联。SIRT1 通过诱导PGC-1α 的去乙酰化显著增强了PGC-1α 的活性，进而促进线粒体DNA 的复制和转录，增加线粒体数量，并提升线粒体呼吸链复合体的活性和ATP 的生成效率。这些效应共同改善了线粒体的功能状态，增强了细胞对氧化应激的抵抗能力，从而有助于减少因手术和麻醉引起的线粒体损伤和功能障碍，降低PND 的发生风险。

SIRT1 还通过去乙酰化作用调控线粒体自噬相关蛋白的活性，促进自噬体的形成和受损线粒体的清除，从而保持线粒体功能的正常进行。在手术和麻醉过程中，线粒体容易受到损伤，而SIRT1 介导的线粒体自噬则有助于及时清除这些受损的线粒体，减少其对细胞功能的负面影响，进而降低PND 的发生率。

PGC-1α 通过共同激活核受体和转录因子，调控线粒体生物发生的多个环节，当PGC-1α 水平升高时，线粒体功能得到增强，从而提高了细胞的能量代谢效率和抗氧化能力。PGC-1α 还参与调控葡萄糖利用、脂肪酸氧化、适应性产热等过程，这些过程对于维持细胞能量平衡和减少氧化应激具有重要意义。

在手术和麻醉等应激条件下，PGC-1α 的上调有助于减轻细胞受到的损伤，降低PND 的发生率。SIRT3 还参与调控线粒体的细胞凋亡过程。在手术和麻醉等应激条件下，线粒体可能受到损伤并释放凋亡因子，引发细胞凋亡和神经元死亡，从而导致认知功能障碍。SIRT3 通过去乙酰化作用抑制凋亡相关蛋白的活性，减少细胞凋亡的发生， 保护神经元免受损伤。

3.小 结

随着年龄的增长，线粒体功能逐渐下降，线粒体功能障碍可以导致能量产生减少、ROS 产生过多、钙信号失调、激活细胞凋亡通路、影响神经递质的合成和释放等问题，从而可能导致认知障碍。SIRT1/ PGC-1α/ SIRT3 通路在细胞应激反应、代谢和衰老中起着关键作用，不仅可以改善线粒体的功能、调节线粒体动态平衡，还可以通过减轻炎症反应等改善PND。因此，可以采取保护线粒体功能或激活此通路的策略来改善线粒体的损害，从而改善认知功能的减退。

来源：吕梦溪，徐志鹏.线粒体动态平衡在老年患者围术期神经认知障碍中的研究进展[J].临床麻醉学杂志，2025，41(04)：432-435.

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