作者：郑增露，李永华，袁红斌，海军军医大学第二附属医院麻醉科；丁鹏，联勤保障部队第九八三医院麻醉科

机械通气是全身麻醉和危重患者重要的呼吸支持手段，但是机械通气可能会导致进一步的肺损伤，即机械通气相关性肺损伤( ventilator-induced lung injury，VILI) 。近年来随着对VILI 病理机制的探索，越来越多的信号通路在VILI 中的作用逐渐被揭示，大多数与炎症反应、氧化应激、肺屏障的完整性以及凋亡息息相关。本文就这些信号通路在VILI 中的作用及VILI 的治疗策略进行综述，以期明确VILI 的防治策略，改善患者的临床预后。

1.概述

VILI 的病理过程涉及多种因素：肺泡反复的开放和塌陷引起的肺不张、肺过度扩张引起的容量伤、气压伤以及生物伤，病理生理学的关键变化包括肺泡完整性的损害、肺毛细血管的渗透性增高、炎性细胞及介质的活化，以及氧化应激与抗氧化防御之间的失衡，而其本质是肺部过度的、不受控制的无菌性炎症反应。VILI 的发病机制可能始于孤立的受损肺区域( 该区域由于肺泡渗漏导致表面活性剂功能障碍和局部组织应力的增加) ，表现为渗透性阻塞反应( permeability-originated obstruction response，POOR) ，而后以一种“POOR-get-POORer”模式向周围区域扩散而发展。

2.VILI 相关信号通路

炎症通路：在大鼠模型中发现，高潮气量通气激活了Notch 通路，从而诱导巨噬细胞向M1 转化，加重炎症反应，还可以使细胞质中核因子-κB 抑制蛋白α( inhibitor of nuclear factor-kappa Bα，IκBα) 磷酸化导致核因子κB( nuclear factor-kappa B，NF-κB)释放到细胞核中，使得TNF-α 和MMP-9 的转录增加，引起肺组织病理学损伤、炎症反应和肺泡毛细血管渗漏，从而加重VILI，同时NF-κB 信号通路的激活还受到过氧化物酶体增殖物激活受体( peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs) 的调节，PPARγ 的表达上调可抑制NF-κB 信号通路起到抗炎效果。

小鼠VILI 模型机械通气4 h 后，通过增加Toll 样受体4 ( Toll-like receptor 4，TLR4 ) /NF-κB的表达可以促进IL-6、IL-1β、TNF-α 等炎性因子的释放，使小鼠肺干湿比、组织损伤评分、支气管肺泡灌洗液蛋白含量均明显升高。

丁鹏等在VILI 模型小鼠中发现，肺组织中半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1( Caspase-1) 的活性被触发，NLR 家族Pyrin结构域蛋白3( NLR family pyrin domain containing 3，NLRP3) 、ASC、Caspase-1 和Gasdermin D( GSDMD)等焦亡因子的mRNA 水平显著上升，促进了促炎因子IL-1β 和IL-18 的释放，表明NLRP3 /Caspase-1 /GSDMD 焦亡通路在VILI 中发挥着关键作用。此外，瞬时受体电位香草酸亚型4 ( transient receptorpotential vanillate subtype 4，TRPV4) 通道的激活可导致细胞内钙离子浓度的增加，进而激活胞质型磷脂酶A2( cytoplasmic phospholipase A2，cPLA2) ，参与炎性介质的释放，从而在VILI 中发挥作用。

氧化应激通路：氧化应激是由于活性氧( reactive oxygen species，ROS) 的过量产生和抗氧化防御机制的失衡导致的细胞损伤，当长时间机械通气后，大鼠氧化应激反应和过氧化物还原酶6( peroxiredoxin6，PRDX6) 表达显著增加，而在PRDX6基因敲除大鼠中，氧化应激反应加剧，并通过巨噬细胞活化启动VILI 炎症反应，磷脂酶A2 抑制剂MJ33 可以减轻大鼠的VILI 和氧化应激，因此PRDX6 可能通过调节氧化应激发挥其保护作用。

谷胱甘肽是一种具有抗氧化应激作用的细胞保护分子，维生素D 类似物paricalcitol 通过激活维生素D 受体/ 谷胱甘肽过氧化物酶4 ( VDR /GPX4) 通路改善肺组织的氧化还原失衡，从而减轻VILI。而GAT107( 一种对α7型烟碱型乙酰胆碱受体具有正向变构调节作用的激活剂和调节剂) 可能通过减轻蛋白S-谷胱甘肽化修饰以及抗氧化应激的方式来减少炎症性肺损伤，减轻VILI，降低死亡率。DJ-1( 一种ROS 清除剂) 基因敲除的小鼠在机械通气后加重了氧化应激和炎症反应，同时DJ-1 还是急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的炎症负调节炎性因子，其表达可防止高氧化应激引起的无菌性肺损伤。

肺屏障通路：肺屏障是指肺泡与肺毛细血管紧密连接的组织结构，主要由肺泡－ 毛细血管屏障和肺泡表面活性物质组成，在维持肺泡和血液间气体交换的同时，保持肺泡的干燥和功能。在小鼠高潮气量通气模型中，人肺微血管内皮细胞的性别决定区Y 框-18 ( sex-determining region Y-box-18，SOX18) 和紧密连接蛋白5( Claudin-5) 的表达下调，而SOX18 的过度表达减少了人肺微血管内皮细胞循环拉伸中Claudin-5 表达的损失，保留了内皮屏障功能，减少了肺血管渗漏，减轻了炎症性肺损伤，因此SOX18 和Claudin-5 轴与VILI 的肺屏障功能密切相关。

在大鼠高潮气量机械通气模型中，Piezo1可能通过激活Rho 相关蛋白激酶-A /Rho 相关卷曲螺旋形成蛋白激酶-1 信号通路，导致细胞骨架重构和细胞形态的改变，从而加重肺泡上皮细胞和内皮细胞的损伤。在大鼠急性呼吸窘迫综合征模型中，过度地机械拉伸通过钙离子内流诱导Piezo1 通道及其下游靶点钙蛋白酶的激活，导致内皮黏附连接的解体和肺内皮屏障的进一步破坏，从而加强肺血管通透性，进一步引发VILI。机械通气过程中，TRPV4 / cPLA2 信号通路的上调增加了花生四烯酸生成，继而引起VILI；此外TRPV1 作为TRPV4介导的钙离子反应和血管屏障失效的放大器，其激活增强了机械和温度敏感性，使得机械通气期间内皮屏障功能障碍加剧，并可能导致水肿的形成。

凋亡通路：凋亡相关信号通路在VILI 中扮演着关键角色，与巨噬细胞的作用密切相关。机械通气后，热休克蛋白70 激活TLR4，通过阻断解整合素和金属蛋白酶-17 和Mer( 一种跨膜蛋白) 酪氨酸激酶信号通路促进巨噬细胞的胞葬作用，减轻VILI。

干扰素调节因子-1 可通过激活Caspase-1引起肺泡巨噬细胞凋亡，从而加剧VILI。肺泡巨噬细胞分泌V 族磷脂酶A2 可以激活cPLA2 / 前列腺素E2 信号通路，使细胞内钙离子水平增加，引起钙超载相关的线粒体动力学紊乱和线粒体功能障碍，导致肺泡上皮细胞损伤。

给予小鼠机械通气4 h 后，线粒体的自身吞噬和降解可以激活TLR9-MyD88 信号通路，激活信号通路下游的NF-κB 产生免疫反应，介导炎性因子的释放，引起肺组织急性炎症。香叶基焦磷酸合酶大亚基1 ( geranyl geranyldiphosphate synthase large subunit 1，GGPPS1)的敲除，能够通过调节Rab37 的表达抑制自噬，来改善细胞因子释放，减轻VILI。此外，Fas /Fasl作为诱导细胞凋亡的关键途径和Wnt /β-catenin 信号通路的抗凋亡作用可能也参与VILI 的发生。

3.VILI 的治疗策略

核富集丰富转录本1( nuclear enriched abund anttranscript 1，NEAT1) 的敲低可促进肺泡巨噬细胞从M1 向M2 的表型转化，并通过调节微小RNA-20b表达减轻VILI，而敲低环状RNA UBR1 可通过调节微小RNA-20a-5p /GGPPS1 途径减轻肺损伤和炎症。骨髓间充质干细胞通过上调微小RNA-155-5p，调节下游靶点TAB2，促进肺内皮细胞自噬，抑制肺部炎症来保护肺组织免受MV 诱导的损伤。

小分子活性多肽Apelin-13 可能通过依靠核因子-红细胞-2 相关因子2 ( nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2) / 抗氧化反应元件轴减轻肺组织的炎症反应、细胞凋亡和氧化应激反应。tBHQ( 一种抗氧化剂) 可以通过激活该轴增加肺部氧化还原能力从而预防VILI。半乳糖凝集素-1能够提升小鼠氧分压，并降低IL-1β、IL-18 的水平，同时减少与经典和非经典焦亡途径相关的基因mRNA 及蛋白水平，从而缓解小鼠VILI。

Punicalagin(一种存在于石榴果皮中的多酚类化合物) 可能通过抑制PAR2-NLRP3 炎性小体信号通路来减轻呼吸机引起的肺损伤中的炎症。抗IL-9 单克隆抗体通过部分抑制NLRP3 炎性小体通路，减轻肺损伤并减少炎性因子的分泌和表达，通过腹腔注射给予小鼠IL-17A 抗体阻断IL-17A 后，有助于减轻肺组织炎症反应和细胞凋亡，从而改善VILI。

低潮气量可以抑制NLRP3 炎性小体的激活，从而预防人类和小鼠的VILI。在药物干预中，芦丁可通过调节M1 /M2 巨噬细胞极化和抑制TLR4 /NF-κB-P65 通路的激活来减少NLRP3 炎性小体激活，从而减轻小鼠VILI；6-姜酚可以通过调节PPARγ、抑制NF-κB 信号通路发挥抗炎和抗氧化应激作用减轻大鼠VILI。

七氟醚可通过下调TRPV4 / cPLA2 信号通路，还可通过上调Nrf2 和下调NLRP3 炎性小体的表达，缓解肺组织的氧化应激和炎症反应，降低VILI 的严重程度。右美托咪定可以通过激活细胞外调节蛋白激酶1 /2 信号通路减轻VILI 引发的炎症和上皮细胞凋亡，发挥保护效应。此外，右美托咪定可能还减少血清中的TNF-α 和IL-8 水平，并增强肺组织中水通道蛋白5的表达，从而缓解肺癌患者在单肺通气期间的肺损伤，优化肺功能。

电针疗法可以通过激活Nrf2 /血红素加氧酶-1 途径抑制NLRP3 炎性小体，或是直接降低肺组织NLRP3 炎性小体相关蛋白的表达，减少炎性小体活化，通过减轻炎症反应缓解VILI，也可以通过抑制TLR4 /NF-κB 信号级联反应，抑制下游促炎因子，如IL-1β、IL-6 和TNF-α 的释放，从而减轻VILI。

4.小结

炎症、氧化应激、肺屏障和凋亡通路的相互作用及调节为VILI 的防治提供了多个潜在的治疗靶点，未来的研究需要进一步探索和详尽分析这些信号通路的具体作用机制，并评估潜在治疗药物的临床应用价值，以期为VILI 的防治提供更有效的策略手段并实现临床转化。

来源：郑增露,丁鹏,李永华,等.机械通气相关性肺损伤相关信号通路的研究进展[J].临床麻醉学杂志,2025,41(05):522-525.

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