作者：李昕，史雪珂，周红梅，四川大学华西口腔医院口腔黏膜病科

口腔扁平苔藓(oral lichen planus，OLP)是常见的口腔黏膜慢性炎性疾病。临床上将OLP 分为糜烂型和非糜烂型，其中，糜烂型OLP(EOLP)的疼痛症状可影响患者进食和睡眠，降低其生活质量。糖皮质激素是EOLP 的一线用药，但长期局部应用糖皮质激素的患者可能出现耐药和不良反应，如黏膜萎缩、真菌感染等；全身使用糖皮质激素存在血压、血糖升高，易感染等不良反应且有禁忌证的患者不适用，虽可选择其他免疫抑制药，但也存在不良反应较多的问题。

EOLP 中久治难愈或极易复发的病例称为难治性口腔扁平苔藓(refractory orallichen planus，ROLP)，大多数ROLP 患者对药物反应不佳；若采用手术疗法，存在创伤较大、可能影响黏膜形态或功能、术后仍可复发等问题。因此，亟待寻求一种新的替代疗法。光生物调节疗法(PBMT)是一种利用红光(red light，RL)和近红外光(near-infrared light，NIR)激活细胞光生化反应、调节细胞生理活动的光疗形式。近年已有学者应用PBMT 治疗EOLP，但各项研究在治疗方案、参数选择、治疗效果等方面存在较大差异。本文拟对PBMT 治疗EOLP 的临床研究及相关机制进行总结，为临床应用PBMT 治疗EOLP 和ROLP 提供可行性证据和建议。

1.　光生物调节疗法的生物学效应

PBMT 曾被描述为低能量激光疗法(low-level laser therapy，LLLT)、低能量光疗法(low-level light therapy)等术语，其中最常用的是LLLT，但LLLT 的定义包含光动力治疗，且将发光二极管(light emitting diode，LED)等其他光源排除在外。为规范术语并区别于单纯利用光热效应的光疗，PBMT 这一专业术语被提出并得到广泛应用。

近期Maghfour 等明确PBMT 定义：利用RL 和NIR 波段的一种非侵入性光疗形式。其治疗原理是特定光源照射组织后，光子被组织中的细胞色素C 氧化酶(cytochromeC oxidase，COX)等内源性光受体吸收，激活细胞多种信号通路，实现抑制炎症、促进愈合、控制感染和止痛的疗效。PBMT 的“光学窗口”为600~ 1070 nm，临床常用的光源是激光和LED。

1. 1　光生物调节效应

光受体是指细胞中吸收光并能诱导光生化反应的特定成分，COX 是最主要的光受体之一。COX 吸收光子后可增强细胞内三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)合成，提高细胞内活性氧(reactive oxygen species，ROS)、一氧化氮(nitric oxide，NO)等水平，并影响NF-κB 等关键因子的表达，调节细胞代谢等生理活动。

然而ROS 可促进炎症发展，高水平的ROS、NO还可促进细胞凋亡，但Hamblin 等研究显示接受PBMT 后，正常细胞ROS 水平小幅升高，氧化应激细胞ROS 水平降低，提示PBMT 可调控ROS 平衡。Fuchs 等发现COX 被抑制的细胞在接受PBMT 后ATP 水平仍升高，这意味着PBMT 除了调控COX 外还有更多机制有待探索。

1. 2　光热效应

组织吸收过多的光子后温度升高，升高到一定程度时形成光热损伤。通常在42. 5~43℃时局部有温度升高感，60℃以上则可出现蛋白质变性和组织凝固。温度的适当增加可提高细胞内瞬时受体电位香兰素1(transient receptor potential vanilloid1，TRPV1)和酶等的活性，调节细胞生理活动。

1. 3　双相剂量效应

施加的能量未达到阈值，无生物效应；超过阈值，有生物刺激效应；若能量远超阈值，刺激效应减弱并出现抑制效应，即双相剂量效应，可能与光生物调节效应和光热效应的强弱有关。PBMT 能量密度(J/ cm2)，即单位时间内每单位组织表面接收的能量，能量密度=功率密度×照光时间。但当功率密度过小时，即使延长照光时间达到目标能量密度，也不能实现理想的治疗效果。

功率密度(mW/ cm2 )为单位时间内每单位组织表面传递的能量，受输出功率(mW)和光源与黏膜的距离等影响。当输出功率一定，距离越近，功率密度越高。因此为实现PBMT 治疗目的，需寻找合适的能量密度、功率密度、照光时间、输出功率、光源与黏膜的距离。

2.　光生物调节疗法在糜烂型口腔扁平苔藓治疗中的应用

2. 1　光生物调节疗法的有效性分析

有学者分析了PBMT 治疗EOLP 的临床试验，发现大部分结果偏倚风险偏高，较难进行meta 分析以比较PBMT 与糖皮质激素局部治疗的疗效。Maghfour 等指出PBMT 的有效性取决于光参数，包括波长、能量密度、功率密度、输出功率、照光时间、光源与黏膜距离、光斑面积、脉冲模式、治疗频率等，其中，功率密度和能量密度是最重要的光参数。

Hamblin 等则认为PBMT 的生物学效应取决于功率密度。将现有PBMT 治疗EOLP(含ROLP)临床试验的光参数等内容进行总结，分析各研究干预措施和治疗效果的差异。Kazancioglu等随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)显示PBMT 组治疗无效，症状有改善但差异无统计学意义。Salinas-Gilabert 等Thongprasom 体征评分(Thongprasom sign score，TSS)示PBMT 组疗效更佳；Mirza 等视觉模拟评分法(visualanalog scale，VAS)示激素组疗效更佳。研究结果的差异可能与PBMT 的光参数、激素种类和用药方法有关。

随访期间，Dillen-Burg 等研究发现PBMT 组疗效更佳，Jajarm 等和Salinas-Gilabert 等研究表明PBMT 组复发率更低，但差异无统计学意义。因此，PBMT 治疗EOLP 有一定效果，可作为糖皮质激素局部治疗的替代疗法。Cafaro 等和Bhattacharya 等[研究表明PBMT 对糖皮质激素局部治疗效果欠佳的EOLP(含ROLP)有着一定的疗效。

Panchal 等研究证明了PBMT 与糖皮质激素局部治疗配伍使用疗效更好。以上研究均提示PBMT 对EOLP 甚至ROLP 具有促进病损愈合的作用。综上，PBMT 治疗EOLP 可促进糜烂愈合，并降低疼痛程度，但尚无充足证据证明其可减少复发率。尽管PBMT 治疗ROLP 的临床研究数据有限，但仍说明PBMT 可作为糖皮质激素局部治疗的替代疗法或配伍使用。

2. 2　光生物调节疗法的安全性分析

现有临床试验均未报告不良反应。Pedro 等将PBMT(波长660 nm，能量密度35 J/ cm2，照射时间7 s，每3 天1次，共20 次)用于治疗8 岁EOLP 女童，疗效明显，无不良反应，随访2 年内无复发，也未发现其他长期影响。此外， 有学者推荐PBMT 用于预防和治疗成人和儿童因恶性肿瘤治疗引起的急性口腔黏膜炎，其损害主要为口腔黏膜充血、发红，有的可出现口腔溃疡。在该领域，儿童临床试验较多，年龄覆盖1 个月~17 岁，报告的不良反应较少，仅9 例出现可自行缓解的烧灼感。因此，PBMT 可用于儿童和成人，且安全性良好。

2. 3　光生物调节疗法治疗糜烂型口腔扁平苔藓的参数选择

目前尚无学者推荐PBMT 对EOLP 的治疗方案，尝试在现有PBMT 相关研究中总结PBMT 治疗EOLP 的临床应用建议。由于LED 对EOLP 的疗效未经临床试验验证，建议选择激光作为光源。光参数的选择尤为重要。对于波长，Mahuli 等分析显示波长<800 nm 的PBMT 对OLP 患者VAS 评分有显著影响。波长与组织穿透深度有关，波长短，穿透深度浅。

目前尚无光在口腔黏膜组织中穿透深度的研究。可参考皮肤相关研究，即633 nm RL 穿透深度为1~3 mm，810 nm NIR 为2~10 mm 。口腔黏膜厚度约为500~600 μm，且糜烂处黏膜更薄，因此，较短的波长即可到达病损部位。同时需考虑COX 的光吸收峰，Karu认为其可能在RL(620 nm、680 nm)和NIR(760 nm、825nm)处，但目前尚无准确结果。

此外，2022 年世界激光治疗协会关于PBMT 在癌症治疗诱发副作用中的应用文件建议(Ⅳ级证据)：治疗急性口腔黏膜炎的推荐波长为630 ~ 680 nm 和750 ~ 850 nm，能量密度为6 J/ cm2，功率密度为20~ 150 mW/ cm2(RL)和20~ 80 mW/ cm2(NIR)，输出功率为20~150 mW。Patel 等推荐波长为620~750 nm 的PBMT 用于预防儿童急性口腔黏膜炎。

综合考虑更推荐使用620~680 nm 和750~850 nm 中趋近COX 吸收峰的波长治疗成人EOLP(含ROLP)患者，620~750 nm 中趋近COX 吸收峰的波长治疗儿童EOLP 患者。能量密度、功率密度、输出功率、光源与黏膜距离、照光时间这5 项光参数息息相关。2 项能量密度为6 J/ cm2 的研究都显示了PBMT 比糖皮质激素更好的疗效。患者类型分别为糖皮质激素局部治疗效果不佳和ROLP 的2 项研究能量密度为4 J/ cm2。

以上研究提示适当提高能量密度可能提升PBMT疗效。由于功率密度过低时难以实现治疗效果，据此分析发现，功率密度为10 mW/ cm2 的3 项RCT分别显示，PBMT疗效等同于糖皮质激素，疗效更弱，无疗效。功率密度>10 mW/ cm2 的3 项RCT中，1 项示PBMT 疗效等同于糖皮质激素， 2 项示PBMT 总体疗效更好。表明10 mW/ cm2 的功率密度偏低，而PBMT 治疗ROLP 有效的研究指明的功率密度为1000 mW/ cm2，提示可选择更高的功率密度。

综合考虑建议能量密度首选6 J/ cm2，其次为4 J/ cm2；功率密度可考虑20~150 mW/ cm2(RL)和20~80 mW/ cm2(NIR)，但ROLP 患者可酌情增加至1000 mW/ cm2。同时建议固定光源与黏膜的距离，明确该距离下的功率密度，在选择能量密度后，通过计算获得照光时间。而对于输出功率，研究差异较大，从10 mW~10 W 不等，可考虑20~150 mW。

治疗频率可为每周1~3 次，如果病损在治疗6~8 次后仍无临床改善，不建议继续使用PBMT。因仅有1 项研究采用了脉冲波，脉冲模式建议选择连续波。照光操作的建议如下：应充分散热，防止组织温度过高，使患者疼痛；由于光斑中心和边缘的能量密度差异较大，照光时可叠瓦式移动以使能量分布均匀，同时应覆盖病损和病损周围0. 5 cm 的黏膜。

3.　光生物调节疗法治疗糜烂型口腔扁平苔藓的可能机制

3. 1　调节免疫细胞功能和细胞因子分泌发挥抑炎作用

PBMT 可通过调节免疫细胞功能和细胞因子分泌抑制炎症。巨噬细胞、T 细胞、细胞因子等在OLP 的发生发展中发挥重要作用。有学者总结发现，PBMT 具有调节抑炎细胞因子和促炎细胞因子的平衡、Treg 细胞和Th17 细胞的平衡、巨噬细胞极化、降低免疫球蛋白水平等作用。

Zanotta 等通过口腔黏膜拭子测试了放化疗后急性口腔黏膜炎患者溃疡及临床健康区域的细胞因子，发现PBMT 后抑炎细胞因子水平升高，促炎细胞因子水平降低。但Abboud 等发现PBMT 治疗前后OLP 患者的唾液和血清中的细胞因子水平没有显著变化，这可能是由于PBMT 的影响范围比较局限或受其采集唾液和血清的时间影响。因此，PBMT 可通过上调抑炎细胞因子表达和下调促炎细胞因子表达、调节巨噬细胞极化、调节Treg 细胞和Th17细胞的平衡、降低免疫球蛋白水平等途径抑制炎症。

3. 2　调节上皮细胞和成纤维细胞生理活动发挥促愈合作用

体内外研究表明，PBMT 具有促进糜烂愈合的作用，其机制可能与增强上皮细胞和成纤维细胞增殖、迁移等细胞活动、上调伤口愈合相关生长因子的表达等有关。Jere 等认为PBMT 可促进生长因子释放并激活伤口的再上皮化，已被推荐用于促进糖尿病患者伤口愈合。其他研究发现PBMT 有利于牙周手术创面和拔牙创 愈合。de Farias 等研究表明PBMT 通过调节口腔黏膜角质形成细胞组蛋白乙酰化等途径在伤口愈合前期加速细胞迁移，在后期促进细胞分化。

Basso等研究显示接受促炎细胞因子刺激的牙龈成纤维细胞在PBMT 后，细胞迁移和增殖能力增强，表皮生长因子和血管内皮生长因子的表达升高。因此，PBMT 对上皮-间质的共同调节作用促使糜烂愈合。

3. 3　抑制体内致病菌生长发挥抗感染作用

PBMT 可通过抑制体内致病菌生长，促进共生菌生长发挥抗感染作用。Zanotta 等体内研究发现PBMT 对放化疗后急性口腔黏膜炎患者口腔菌群的组成有积极作用，可减少嗜血杆菌、奈瑟菌等致病菌数量并促进链球菌等其他共生菌生长。Bicknell 等发现PBMT 可增加小鼠肠道微生物组中益生菌比例，降低有害菌比例，并在人类受试者中发现了同样的现象。

Amaroli 等对体外研究的总结表明，PBMT 对牙龈卟啉单胞菌等多种口腔细菌的生长有双重作用，受波长、能量密度和细菌种类等多种因素的影响，如：633 nm 的RL 促进铜绿假单胞菌生长，但抑制金黄色葡萄球菌生长。体内外研究的差别可能是由于PBMT 不仅能直接影响细菌生长，还能通过影响体内细胞生理活动间接影响细菌生长，从而抑制致病菌生长、控制细菌感染。

3. 4　影响疼痛信号的产生和传递发挥止痛作用

PBMT 可通过降低促炎细胞因子水平和促进对有害刺激敏感的TRPV1 的磷酸化，抑制周围神经对促炎细胞因子等刺激产生的反应，从源头减少疼痛信号；还可通过短期促进周围神经微管解聚等方式，影响疼痛信号的传递。PBMT 被用于多种疾病的疼痛控制，但不同疾病推荐的光参数不同。

Jing 等研究表明PBMT(能量密度≤10 J/ cm2 )可显著缓解颞下颌关节紊乱患者的短期疼痛。Zhao 等分析示PBMT 对牙周手术的术后疼痛控制有积极影响，并认为PBMT 在功率≤500 mW，能量密度≥5 J/ cm2 的条件下更适合术后止痛。

4.　小结

PBMT 适合全身基础情况较差、有用药禁忌证、不适合局灶封闭等治疗的ROLP 患者，也可作为药物治疗的辅助疗法，还可用于未成年患者。现有研究在一定程度上证明了PBMT 可通过抑制炎症、促进糜烂愈合、控制感染、止痛等途径达到治疗EOLP 的目的。然而，PBMT 治疗EOLP 的临床试验数据有限，且大部分偏倚风险较高，已有学者对PBMT 治疗方案的报道提出了规范化建议，今后需开展更多设计严谨的临床试验，以提供安全高效的治疗方案。

来源：李昕，史雪珂，周红梅.糜烂型口腔扁平苔藓光生物调节替代疗法及机制研究进展[J].临床口腔医学杂志，2025，41(02)：116-121.

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