2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于当地时间6月3日在美国芝加哥圆满落幕。其中，备受关注的DESTINY-Breast（DB）06研究生物标志物探索性分析入选本次ASCO年会的Oral Abstract Session（摘要号：1013），为证明
拾级而上：从DB-04到DB-06，T-DXd不断改写HR+/HER2低表达或超低表达治疗格局
曾德教授：
随着T-DXd在HER2+、HER2低表达晚期乳腺癌中适应证的获批，其已广泛应用于临床实践。基于DB-06研究，T-DXd也已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗HER2超低表达晚期乳腺癌。请基于DB-04、DB-06研究，谈谈您认为T-DXd为乳腺癌临床实践带来了哪些改变？
Giuseppe Curigliano教授：
DB-06研究是一项全球、随机、开放标签的前瞻性临床研究，比较了T-DXd与标准治疗在既往接受过1~2线内分泌治疗±CDK4/6抑制剂的HR+/HER2低表达或超低表达晚期乳腺癌患者中的疗效[2]。研究结果提示，T-DXd可将患者的中位无进展生存期（PFS）延长至13.2个月，而化疗组仅为8.1个月[2]。
需要特别注意的是，T-DXd对患者中位PFS的改善可能转化为真实世界中患者总生存（OS）的提升。然而在DB-06研究中，对照组中大多数患者已转换为接受T-DXd治疗，因此我们尚不能确定能否获得具有统计学意义的OS数据。不过基于DB-06研究，我们在既往接受过1~2线内分泌治疗±CDK4/6抑制剂的患者中，可在化疗前选择T-DXd治疗。当然，这也是目前临床实践中T-DXd的应用策略。
李婷教授：
DB-04研究是首个探索HER2低表达领域并取得阳性结果的Ⅲ期临床研究，纳入的患者均为既往接受过1~2线晚期化疗的HER2低表达晚期乳腺癌，其研究结果也证明了T-DXd较化疗可显著提升HER2低表达晚期乳腺癌患者的疗效获益[3]。而DB-06研究入组患者为内分泌治疗±CDK4/6抑制剂经治、既往未接受过晚期化疗的患者，并且DB-06研究还纳入了HER2超低表达的患者[2]。因此DB-06研究不仅将T-DXd治疗前移，也进一步拓宽了T-DXd的适用范围。
曾德教授：
T-DXd的临床应用在不同地区间存在差异。请Giuseppe Curigliano教授和李婷教授分享您使用T-DXd的临床经验，并谈谈您会在哪些患者中优先选择T-DXd？
Giuseppe Curigliano教授：
从DB-06的亚组分析我们可以发现，在接受内分泌治疗+CDK4/6抑制剂后6个月内发生疾病进展的患者中，T-DXd可带来更大疗效获益，这也是T-DXd的最佳获益人群。同时，肿瘤负荷和患者内分泌治疗耐药类型，也是临床实践中考虑是否优先使用T-DXd的关键因素。
其实在DB-06研究中，T-DXd在HER2低表达和HER2超低表达人群中的客观缓解率（ORR）分别为56.5%和61.8%，而化疗的ORR仅分别为32.2%和26.3%。因此在我看来，对于任何内分泌治疗后进展的HR+/HER2低表达或超低表达患者都可以考虑接受T-DXd治疗。
李婷教授：
我赞同Giuseppe Curigliano教授的观点。我认为对于CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2低表达或超低表达晚期乳腺癌患者，特别是疾病快速进展的患者，目前T-DXd是最优选。
曾德教授：
在DB-04研究基础上的DB-06研究为HR+/HER2低表达或超低表达晚期乳腺癌的治疗策略带来了巨大变化，让这些患者可有机会在化疗前接受T-DXd治疗，并获得更高的疗效获益。特别是在那些内分泌治疗耐药且疾病快速进展的患者中，T-DXd可实现快速的疾病控制，并为患者带来更长的PFS。
拨云见日：DB-06生物标志物分析公布，揭示T-DXd疗效获益不受基因改变影响
曾德教授：
今年ASCO年会上披露DB-06研究生物标志物探索性分析备受关注，请两位教授分享您如何看待此次公布的生物标志物分析结果？
Giuseppe Curigliano教授:
在可收集ctDNA样本的患者中，约90%为生物标志物可评估人群[1]。此次分析中，最常见的基因改变为PI3K/AKT通路基因改变（包括PIK3CA和AKT1激活突变，以及PTEN功能失活性突变）、ESR1突变，这与内分泌治疗±CDK4/6抑制剂经治人群的基因改变情况相符[1]。分析结果提示，T-DXd的疗效获益不受基线时PI3K/AKT通路基因状态、ESR1突变状态、BRCA1/2突变状态影响[1]。
图 DB-06研究生物标志物分析结果
此前公布的数据提示，与标准化疗相比，T-DXd在HER2低表达人群中的PFS HR为0.62，在HER2超低表达人群中为0.78[2]。因此就目前已公布的数据而言，我支持“HER2表达水平仍是目前唯一可预测T-DXd疗效的生物标志物”这一观点。
李婷教授:
在目前HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者的临床实践中，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗仍然是一线标准治疗，然而CDK4/6抑制剂经治且进展后的最佳治疗策略尚不明确。对这部分人群的治疗策略主要有三种：①如果患者尚未出现内分泌治疗耐药，继续内分泌治疗；②使用T-DXd；③使用化疗。对于此类患者，目前临床通常倾向于先进行基因检测，如果患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变，我们可以选择如卡匹色替联合内分泌治疗的方案。此次公布的DB-06研究生物标志物分析提示，无论是否存在关键基因突变，患者均可从T-DXd的治疗中取得一致获益[1]。因此在未进行基因检测或基因检测提示阴性，且患者表现为对内分泌治疗高度耐药时，或许临床可考虑优先基于HER2表达水平选择T-DXd。
曾德教授:
DB-06研究生物标志物探索性分析数据显示，无论患者是否存在PI3K/AKT通路改变、ESR1突变或BRCA1/2突变，T-DXd相较于化疗均可为患者带来一致的PFS获益[1]。值得注意的是，在BRCA1/2突变患者中，T-DXd较化疗可带来更显著的PFS改善（21.4个月 vs 5.6个月；HR=0.14，95%CI 0.05-0.33）[1]。虽然该亚组人群较少，但也提示T-DXd或许可在部分患者中带来更大疗效获益。
砺行致远：精研分层策略与联合路径，深入探索T-DXd临床治疗潜力
曾德教授:
近年来如ADC、PAM通路抑制剂等新型药物的不断涌现，为乳腺癌患者带来了更多治疗选择，但也带来了如何合理选择的挑战。请问Giuseppe Curigliano教授，您在临床实践中如何为内分泌治疗经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌制定治疗策略？
Giuseppe Curigliano教授:
在HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗中，除CDK4/6抑制剂经治后快速进展的患者外，我通常倾向于采用基于生物标志物的诊疗策略。对于已接受CDK4/6抑制剂治疗接近一年或更长时间的患者，根据ESR1、PIK3CA、PTEN和AKT1等基因检测结果为患者选择合适的治疗方案，如ESR1突变患者接受口服SERD类药物治疗，PI3K/AKT通路改变患者接受卡匹色替治疗。根据我的临床经验，最佳情况下，患者的二线中位PFS可达到7个月左右，并且可保证患者维持较好的生活质量。在二线内分泌治疗进展后，如果患者为HER2低表达或HER2超低表达，我会考虑使用T-DXd。
曾德教授:
目前很多研究探索了T-DXd的联合治疗策略，包括联合应用时机和联合方案，其中多组别的DB-08研究备受瞩目。请问李婷教授，您对T-DXd在乳腺癌领域的探索有哪些期待？
李婷教授:
DB-08是一项探索T-DXd联合其他抗肿瘤药物的疗效和安全性的临床研究，其联合的方案包括：T-DXd联合
曾德教授:
目前内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂是国内外指南公认的HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗选择，通过基因检测指导二线治疗选择是目前的推荐方案。而此次公布的DB-06研究生物标志物分析数据，则为临床带来了更多启示和思考，即T-DXd的疗效获益不受相关基因改变的影响，未来临床实践中可能无需等待相关基因检测结果。
与此同时，我们也看到了DB-08研究在T-DXd联合化疗、免疫治疗、内分泌治疗等不同联合策略的探索，不过联合方案也可能会增加毒性。请问Giuseppe Curigliano教授，您如何看待目前T-DXd联合策略的探索？应如何平衡联合策略的获益和风险？
Giuseppe Curigliano教授:
其实ADC药物本身携带了细胞毒性载荷，我不倾向其与化疗的联用，不过我可能会考虑使用ADC和化疗的序贯方案。聚焦新辅助治疗的DB-11研究已获得阳性结果，提示T-DXd序贯THP方案较剂量密集型多柔吡星和
结语
曾德教授:
感谢Giuseppe Curigliano教授和李婷教授的精彩分享。本次ASCO年会上更新的DB-06研究生物标志物探索性分析数据，再次为T-DXd的临床应用提供更多证据支持，也为未来研究探索提供方向。也期待随着更多临床研究的开展和深入，以及更多新药的不断涌现，未来能够有越来越多的乳腺癌患者可实现长期、高质量生存！
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