作者：刘逸飞，曲蕾，徐帅帅，姚树展，山东第一医科大学附属省立医院

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）发生于神经内分泌细胞或者末梢神经组织，多发于肺、胰腺、胃肠道等。根据2019年WHO分级系统的现行指南、分化程度、有丝分裂率和Ki-67指数进行分级，NENs被分为G1～G3级。生长抑素受体（somatostatin receptors， SSTR）过表达是NENs细胞的特征性表现。

SSTR 分为SSTR1～5，其中SSTR2表达最多，最具有临床意义。根据这一特性，由放射性核素标记的生长抑素类似物（syntheticsomatostatin analog，SSA）作为示踪剂被研发出来，用于NENs的定位、诊断和指导治疗，本文对近年来示踪剂的发展和应用进行综述。

1.　SSA

111In-pentetreotide是在1994年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于SPECT显像的第一个药物，但早期SSTR核素成像存在一定的局限性，可能会降低其诊断效果。这主要是由于所观察组织器官较高的生理摄取，如肝脏生理性摄取较高，病灶难以发现；另外由于放射性药物的物理特性欠佳和伽玛相机分辨率较低也无法检测到较小的病变。此外，近年来18F 标记的SSA 如18F-AlF-NOTA-OC、18FSifalin-Tate以及64Cu 标记的SSA 如64Cu-DOTATATE、64Cu-DOTATOC等也逐渐引起大家的重视。

1. 1　68Ga-SSA

用于SSTR PET成像的放射性药物包括68Ga（一种β+发射同位素，半衰期为68min，由68Ge/68Ga发生器或使用低能回旋加速器获得），一个螯合剂-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸（DOTA）和一个SSA-nai 3 -奥曲肽（NOC），phe1 - tyr3 -奥曲肽（TOC）或tyr 3-奥曲酸酯（TATE）。最终得到68Ga-DOTA-NOC、68Ga-DOTA-TOC 和68Ga-DOTA-TATE。

虽然三者之间存在一定的差异：68Ga-DOTA-NOC与SSTR 2的亲和力最高，也与SSTR 3和SSTR 5有较高的亲和力，68Ga-DOTA-TOC 也与SSTR 5 结合（与DOTA-NOC 相比亲和力较低），而68GaDOTA-TATE主要与SSTR 2结合，但有的研究表明这种差异对NENs 的诊断不会产生太大的影响。也有研究进行了68Ga标记的SSA与111In标记的SSA在特异性、敏感性、以及从Krenning评分等角度进行比较，结果均显示出了68Ga的PET显像在NENs的诊断中明显优于111In的SPECT显像。

此外，李剑秋等研究表明68Ga-DOTATATE对NENs的诊断价值大于CT 和MRI。2016年6月美国食品药品监督管理局批准了用于合成68Ga-DOTATATE 的试剂盒。作为一种体内成像方式，68Ga-DOTATATE PET/CT 可用于指示全身 SSTR 表达水平的分布和密度，被认为是 SSTR 评估的金标准。但68Ga最大1. 9MeV 的高正电子能量导致空间分辨率不佳，较短的半衰期（68min），而且从单个发生器洗脱核素的数量受到限制，使得探针的生产变得较为困难，且68Ga-SSA在生产中的成本相对较高，因此，寻找新的核素成为了一种新的选择，包括64Cu，1 8F等。

1. 2　18F-SSA

目前SSTR 显像的标准是68Ga 标记的SSA PET的广泛应用，但其实用性和经济性受到限制。68Ge/68Ga发生器的方法在经济和物流方面相比于18F标记的化合物有缺点。18F的广泛可用性，良好的半衰期（110min），以及生产18F氟化物的相对较低的成本使其成为PET成像的优选选择，特别是对于使用回旋加速器和现场GMP放射性药物的核医学中心。此外，较长的半衰期使18F标记的放射性药物能够分发到缺乏放射性药物设施的PET检查中心。

目前应用较多的18F-SSA 包括18F-DOTADATE、18F-AlFOC、18F-SifalinTATE等。2019 年的一项回顾性分析首次提供了18FSiFAlin-TATE的人体数据，此次分析提供13例同时采用68Ga-DOTA-TOC 和18F-SiFAlin-TATEPET/CT 的患者，通过测量示踪剂的SUVmean和SUVmax来比较正常器官中的生物分布和肿瘤对NENs病变的摄取，并且将肿瘤病变的SUVmean分别除以肝脏和脾脏的SUVmean，计算肿瘤与肝脏的比值（ratio of liver tumors，TLR）和肿瘤与脾脏的比值（tumor-stroma ratio，TSR），从而比较18F-SiFAlin-TATE与临床参考标准68GaDOTA-TOC 的个体内生物分布、肿瘤摄取和图像质量。

文献分析表明与68Ga-DOTATOC 相比，18F-SiFAlin-TATE在大多数肿瘤病变中的肿瘤摄取更高，尽管其生理性分布有所增加，但肿瘤的TLR、TSR和68Ga-DOTATOC没有明显区别。BOECKXSTAENS 等的研究对患者进行了68Ga-DOTATATE PET/CT 和18F-AlF-OC PET/MRI检查，通过确定每次扫描的检出率（DR）和每位患者的差异检出率（DDR）来评估两种PET示踪剂的诊断性能。并且表明18F-AlF-OC 的DR 数值高于68Ga-DOTATATE 的DR，且18F-AlF-OC 90% 以上的病变，尤其是渐进式病变MRI证实为真阳性。

综上所述，18F 标记的生长抑素有望取代68Ga-SSA，成为NENs诊断的新选择。但还需要规模更大的研究进一步证实。目前，18F标记的生长抑素显像由于其产量高，标记集成化，有望在有加速器的单位再广泛推广。

1. 3　64Cu-SSA

与68Ga相比，64Cu具有更好的空间分辨率。64Cu的正电子平均范围较短（64Cu 为1 mm，而68Ga 为4mm），半衰期较长（64Cu为12. 7 h，而68Ga为68 min），因此其有更高的分辨率并且可以延迟成像。JOHNBECK等对59例NENs患者64Cu-DOTATATE与68Ga-DOTATOC PET/CT 的前瞻性研究表明，虽然64CuDOTATATE 和68Ga-DOTATOC 对患者的敏感性相同，但64Cu-DOTATATE 在NENs 患者中的病变检出率明显高于68Ga-DOTATOC。因此64Cu 标记的SSA相对于68Ga有一定的优势，具有良好的临床应用前景。

2.　放射性核素标记的SSA 和18F-FDG 双重显像

18F-FDG的成像原理是通过糖代谢，FDG是一种葡萄糖类似物，通过特定的葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT，特别是GLUT1 和GLUT3）主动转运到细胞中，然后被己糖激酶磷酸化。磷酸化后，FDG不能进入糖酵解及其它途径分解滞留在细胞内。肿瘤细胞由于其较高的代谢活性，GLUT和己糖激酶数量增加，导致FDG摄取高于正常组织。在中高度分化的NENs（G1、G2期）中，一般都会有生长因素受体的表达，因此最好使用SSTR PET成像；而分化较差的NENs（G3期）更倾向于不表达SSTR，使用18F-FDG-PET 成像更好，因为它们有丝分裂计数高，葡萄糖利用率增加。

虽然很多研究表明SSTR PET 的灵敏性和特异性均高于18F-FDG，但18F-FDG 在NENs 的诊断中依然有重要作用。一项对98例受试者的前瞻性研究证实了18F-FDG对NENs的预后效用，该研究表明18F-FDG PET最大标准化摄取值（SUVmax）的高低与肿瘤患者的总生存期相关。HAN 等一项研究表明18F-FDG PET 是NENs的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）的重要预后因素。

G3 级肿瘤的发病率越高，18F-FDGPET 的预后价值越高。曹登敏等的研究也显示18F-FDG 的PET/CT 对G3 级NENs 的诊断具有优势。HU等的研究分析显示病灶18F-FDG SUVmax与NENs分级呈正相关，68Ga-DOTATATE与NENs分级呈负相关。因此，将两者结合起来进行评估成为一种新的选择。通常，肿瘤分级和TNM（肿瘤-淋巴结-转移）分期被用于NENs的定性。然而，由于病灶内和病灶间的异质性，肿瘤分级容易出现抽样误差。仅TNM期也不能完全表征NENs 的生物侵袭性。

CHAN等团队制定了一个NETPET分级方案描述FDG和生长抑素受体成像PET扫描在NENs分期受试者中的联合结果，该方案分为0~5级，P1级表示单纯的SSTR阳性疾病，未在任何病变中摄取FDG，P5级表示存在明显的FDG阳性， SSTR阴性疾病，被认为是一个非常差的预后指标； P2~P4 介于两者之间；NENPET 分级为P0表示SSTR 和FDG 扫描正常（通常在早期诊断和手术切除后发现）。该团队纳入62例转移性NENs患者进行了回顾性分析，用该分级方案与WHO分级、总生存率等参数进行分析，结果显示在单变量分析中，NENPET分级与总生存率显著相关；在该结果中，WHO 分级与生存率无相关性。

MAPELLI 等的一项回顾性分析，选取83 例进行68Ga-DOTATOC PET 检查（其中68 例进行18FFDGPET 检查）的患者分析相关参数，得出结论：68Ga-DOTATOC 的 SUVmax 能够显著预测远处转移的存在，18F-FDG 扫描的代谢肿瘤体积（MTV）和肿瘤病变糖酶解（TLG）是血管侵犯的预测指标。68Ga-DOTATOC 和18F-FDG PET 双示踪扫描提供了肿瘤行为和侵袭性的相关信息，可用于诊断术前检查。

3.　小结

当前诊断NENs 的金标准是68Ga-DOTATATE，从68Ge/ 68Ga发生器合成68Ga标记的SSAs可以分散生产，但由于68Ga的半衰期较短（68min），这些方法存在经济和物流困难。此外，在前列腺癌成像探针68Ga- PSMA -11等的推出的推动下，68Ga标记成像探针的人气急剧上升，以至于68Ga供不应求。因此，使用新的核素替代68Ga成为了一种新的研究方向。本文主要介绍了18F、64Cu标记的SSA以及部分研究结果。此外，18F-FDG 的灵敏度和特异度虽然低于SSTR PET，但在低分化NENs中仍具有较高的诊断价值。

本文还介绍了SSTR PET 和18F-FDG 双重显像，这种诊断模式结合了两种显像的优势，从两个方面分析NENs的生物学特征：糖代谢以及生长抑素受体的表达。这种诊断模式不仅可以精确的确定肿瘤的分期，对于异质性肿瘤也有诊断价值。虽然双重显像具有单SSTR PET显像不具备的优势，但其相对高昂的费用、对患者较高的辐射依然是当前面临的困难。尽管如此，双重显像依然是一个值得研究的方向，其诊断标准、适应条件等方面仍需要进一步研究。

来源：刘逸飞,曲蕾,徐帅帅,等.生长抑素类似物PET/CT显像在神经内分泌肿瘤中的应用现状与进展[J].医学影像学杂志,2025,35(02):139-142.DOI:10.20258/j.cnki.1006-9011.2025.02.032.

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