作者：敖用芳，
微小RNA（microRNA，miRNA）是一种在转录后水平调控基因表达的非编码RNA，参与多种肿瘤的发生、发展过程。研究表明，miR-148a在GBM的进展中发挥重要作用。本文主要围绕miR-148a在GBM诊治中的研究进展展开综述。
1. miRNA 在GBM 中的作用
miRNA 主要通过5'端种子序列与下游靶基因3' UTR区域结合，诱导肿瘤细胞表型改变，最终影响肿瘤的发生、发展，不仅可以作为致癌基因，还可以作为抑癌因子发挥作用。研究发现，miRNA 与GBM 细胞增殖、侵袭、转移密切相关，可以作为GBM的潜在诊断及预后标志物。
对于GBM的治疗，miRNA是潜在的候选者，因为miRNA具有广泛的靶标，调节许多对肿瘤进展至关重要的途径，包括细胞增殖、死亡、转移、血管生成和耐药性。例如，miR-17-3p、miR-222 和miR-340组合有效地抑制GBM细胞相关生物学过程，诱导细胞死亡，并抑制小鼠肿瘤模型的肿瘤生长；过表达miR221/222与肿瘤生长加速、增殖、迁移、侵袭和血管生成有关；PTEN 是GBM 的主要抑制基因，由miR-26a、miR-21、miR-221/222、miR-10a/10b、miR-494-3p和miR-1908调控。
目前关于miR-148/152家族与肿瘤的研究发现，miR-148a可以与其他非编码RNA相互作用，调控多个靶基因的表达，从而影响GBM的进展。
2. miR-148/152 家族成员概述
miR-148/152 家族由三种高度保守和成熟的miRNA组成，具有相似的序列、结构和相同的种子区（UCAGUGCA），主要包括miR-148a、miR-148b和miR-152，具有茎环结构的前体miR-148/miR-152在细胞核和细胞质中被一系列酶切割以形成miR-148a、miR-148b 和miR-152。在人类
研究发现miR-148/152家族成员在多种恶性肿瘤中差异表达，并且发挥不同的作用，无论是在组织中上调还是下调，miR-148/152家族成员都参与靶基因的调节并调控多种信号通路，影响肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡，miR-148a和miR-148b可能是重要的生物标志物，对早期诊断具有潜在的价值。在人类染色体中，成熟miR-148a由22个核苷酸序列组成，含有8个核苷酸区域的“种子序列”，是结合靶基因mRNA的重要区域。
3. miR-148a 与GBM 的关系
3.1 miR-148a对GBM细胞生物学行为的影响
一个miRNA可以根据特定的mRNA靶标群体的可用性，调控不同的通路并引起不同的表型，一个基因可能被不同的miRNA 靶向调控。miR-148a 可与其他miRNA 相互作用，进而影响GBM 细胞的生物学行为，如细胞增殖、侵袭、迁移及死亡等。研究表明miR-148a 在GBM 中可以直接作用于生长停滞和DNA损伤诱导蛋白45α（growth arrest and DNA damage-inducing protein 45 alpha，GADD45A）的3' UTR靶序列，下调GADD45A基因的表达，从而促进细胞的增殖、迁移，降低患者的生存期。
miR-148a可以靶向抑制QKI和SKP1的表达，诱导TGF-β/Smad信号通路的活性，显著促进GBM细胞的侵袭性。miR-148a可以直接调控靶基因CADM1的表达，对恶性肿瘤和其他正常细胞（如免疫细胞）发挥作用，通过多个信号通路，如EMT、STAT3和AKT等，抑制肿瘤的侵袭和迁移。miR-148a在GBM信号网络中发挥关键作用。ERBB 受体反馈抑制1（ERBB receptor feedback inhibition 1,ERRFI1）是一种候选肿瘤抑制因子，是miR-148a-3p的靶基因，调节GBM细胞迁移。
将miR-148a-3p脂质体转移到人脐静脉内皮细胞，通过抑制ERRFI1 的表达，激活EGFR/MAPK 信号通路，促进人脐静脉内皮细胞的增殖和血管生成，反之下调miR-148a-3p或上调ERRFI1则出现相反的结果。miR-148a通过直接抑制有丝分裂原诱导基因6（mitogen-inducible gene 6，MIG6）和BIM（Bcl-2 家族的一促凋亡基因），间接上调EGFR的表达，从而促进GBM 细胞和GBM 干细胞（glioblastoma stemcells，GSC）的生长、迁移和侵袭，以及GSC的自我更新和体内肿瘤的生长。
研究发现，miR-148a 和miR- 31 作用于共同靶点—— 缺氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor 1，HIF1），通过HIF1α和Notch信号通路为GBM提供一种即使在常氧环境中也能激活血管生成的方法；抑制miR-148a或miR-31可抑制GBM生长和血管形成。还有研究发现，通过下调miR-148a、上调ROCK1可以促进GBM细胞的侵袭和迁移能力。此外，NF-κB 可以诱导miR-148a的表达，通过TGF-β/Smad信号通路，进一步抑制GBM细胞的增殖。然而，另有研究发现过表达miR-148a导致GBM细胞的侵袭和迁移率降低。
miR-148a可以通过Oct4/Sox2抑制胶质瘤干细胞的增殖能力。miR-148a 在GBM 中通过负向调控ITGA9 的表达，抑制GBM细胞的增殖和迁移。这与之前所提及的结论存在一些争议，这些差异可能是由于实验条件、细胞系或miR-148a与其他分子间的相互作用等因素导致的。因此，未来的研究需要更加深入地探讨miR-148a在GBM中的具体作用机制，以及miR-148a与其他分子的相互作用关系。
3.2 miR-148a在GBM中的表达及意义
在正常生理条件下，miR-148a可在脑、心脏、肝脏、胸腺、胰腺、肾脏、胎盘、子宫、睾丸和造血系统等多种组织中表达。但是，有研究发现miR-148a在
研究发现，miR-148a在GBM组织和GBM细胞系中的表达显著高于正常组。Wang等经过生物信息学分析发现miR-148a 在GBM 中高表达，过表达miR-148a患者生存期更短。此外，研究发现miR-148a与细胞坏死机制关系密切，而细胞坏死在多种肿瘤的发生和恶化中具有重要的意义，并且关键坏死因子可以促进肿瘤进展。
利用癌症基因组图谱（TCGA）分析低级别胶质瘤与坏死性凋亡相关的miRNA并构建预后模型，发现miR-148a-3p与预后显著相关，与肿瘤免疫抑制微环境的形成和免疫逃逸有关，并在肿瘤微环境中发挥作用。miR148a是胶质瘤相关甲基化表型G-CIMP的一个组成部分，有高甲基化miR-148a的GBM患者生存期高于未甲基化患者，D-2-HG可以作为突变体IDH1诱导miR-148a的CpG岛甲基化的表观遗传沉默来诱导肿瘤发生，促进继发性途径
Schneider等也发现miR-148a-3p在长期幸存者的GBM患者中表达更高，似乎是更支持其抑癌特性。miR-148a无论是抑癌基因，还是致癌基因，在GBM进程中发挥不可忽视的作用，有望为GBM的诊治提供新思路。3.3 miR-148a在GBM中的临床应用前景miR-148a在GBM中的表达异常，使其有望成为生物标志物，通过检测miR-148a的表达水平，可以判断是否患有GBM，以及肿瘤的恶性程度和预后。
这为GBM的早期诊断、病情监测和预后评估提供了新的手段。基于miR-148a的靶向调控作用，可以开发针对GBM的基因治疗方法。例如，通过抑制miR-148a的表达或拮抗其下游信号通路，可以抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭等恶性行为，从而达到治疗肿瘤的目的，设计针对miR-148a的反义寡核苷酸或小分子抑制剂等药物，通过特异性地抑制miR-148a的功能来治疗GBM。此外，miR-148a的靶向调控作用可以与其他治疗方法（如手术、放疗和化疗等）相结合，以提高GBM的治疗效果。
例如，在手术前或放疗前，通过调控miR-148a的表达水平来降低肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，从而减少手术难度和放疗副作用；在化疗过程中，通过调控miR-148a的表达水平来增强化疗药物的敏感性，提高化疗效果。尽管miR-148a 在GBM 中的临床应用前景广阔，但仍有许多问题有待进一步研究和解决。例如，需要更深入地进行研究去了解miR-148a在GBM发生和发展中的具体作用机制，开发更加安全、有效的针对miR-148a的药物和治疗方法；并开展相应的临床试验来验证基于miR-148a的治疗方法的疗效和安全性等。通过深入研究，相信miR-148a有望为GBM的诊断和治疗提供新的思路和方法。
综上所述，miR-148a与GBM的关系密切，通过调控多个基因在促进肿瘤及抑制肿瘤方面都发挥着重要的作用，包括细胞增殖、迁移、侵袭等多个方面。随着研究的进展，miR-148a有望作为GBM的辅助诊断标准及治疗靶点，为GBM患者的个体化治疗提供方案，改善患者预后。
来源：潘世娇,
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